基于BCPNN法對培門冬酶和左旋門冬酰胺酶上市后安全警戒信號的挖掘與評價

張妮 王紅力 鐘貴遵 龔軍 蒙龍 王惠來 肖劍文 賈運濤

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-2012-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.16

摘 要 目的：挖掘和評價培門冬酶（PEG-ASP）和左旋門冬酰胺酶（L-ASP）上市后的安全警戒信號，比較二者的安全性差異，為臨床安全合理用藥提供參考。方法：調取美國FDA不良事件報告系統2004年1月1日至2020年6月30日發布的PEG-ASP和L-ASP的藥品不良事件（ADE）報告，采用貝葉斯置信區間遞進神經網絡法（BCPNN），以信息成分（IC）下限（IC-2SD）>0且事件數≥3為條件，挖掘這兩種藥品的安全信號，重點評價和比較兩藥在胃腸系統、肝膽系統、血液及淋巴系統、血管及淋巴管類、各類神經系統、免疫系統、代謝及營養類和各類檢查等8個系統器官分類中IC-2SD≥1.5的中強及強信號，并對特定ADE信號的IC值及其95%置信區間進行時間掃描圖譜分析。結果與結論：以PEG-ASP、L-ASP為懷疑藥物的報告分別有2 324、3 824份，納入中強及強信號分別為67、68個。其中，胃腸系統疾病中，篩選出兩藥的共同強信號為壞死性胰腺炎;肝膽系統疾病中，兩藥均有靜脈閉塞性肝病的強信號且該ADE未在二者的藥品說明書中出現;血液及淋巴系統疾病中，篩選出兩藥的共同強信號為發熱性中性粒細胞減少癥、凝血障礙、中性粒細胞減少癥、發熱性骨髓再生障礙;血管及淋巴管類疾病中，除血流動力學不穩定外，L-ASP其余信號的IC值均高于PEG-ASP;各類神經系統疾病中，除顱內出血外，L-ASP其余信號的IC值均高于PEG-ASP;免疫系統疾病中，L-ASP的速發過敏反應為中強信號，而PEG-ASP的這一ADE為強信號;代謝及營養類疾病中，除腫瘤溶解綜合征外，L-ASP其余信號的IC值均高于PEG-ASP。時間掃描圖譜結果顯示，PEG-ASP的壞死性胰腺炎和凝血障礙2個信號為穩定信號，而靜脈閉塞性肝病和超敏反應2個信號為不穩定信號，需繼續觀察;L-ASP的上述4個信號均為穩定信號。臨床使用PEG-ASP或L-ASP時，應密切關注超敏反應、凝血障礙、血栓、壞死性胰腺炎、靜脈閉塞性肝病和低蛋白血癥等安全問題。

關鍵詞 培門冬酶;左旋門冬酰胺酶;不良事件;藥物安全;挖掘;美國FDA不良反應事件報告系統

Mining and Evaluation of Post-marketing Safe Alert Signals of Pegaspargase and L-asparaginase Based on BCPNN Method

ZHANG Ni1，WANG Hongli1，ZHONG Guizun1，GONG Jun1，MENG Long2，WANG Huilai3，XIAO Jianwen4，JIA Yuntao5（1. School of Pharmacy/Medical Data Science Academy， Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China; 2. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China; 3. Information Center， the University Town Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 401331， China;? 4. Dept. of Hematology and Oncology， Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014，China;5. Dept. of Pharmacy/Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders/China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders/Chongqing Key Laboratory of Pediatrics/National Clinical Research Center for Child Health and Disorders， Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To mine and evaluate the post-marketing safety alert signals of pegaspargase （PEG-ASP） and L-asparaginase （L-ASP）， and compare the safety differences between them， so as to provide reference for clinical safe and rational drug use. METHODS： The adverse drug event （ADE） reports of PEG-ASP and L-ASP issued by FDA adverse event reporting system from Jan. 1st， 2004-Jun. 30th， 2020 were retrieved.? BCPNN method was used to mine the safety signals of these two drugs under the condition that the lower limit of information component （IC-2SD）>0 and the number of events ≥3. The medium and strong signals of two drugs with IC-2SD≥1.5 were evaluated and compared in 8 system organ class， such as gastrointestinal system， hepatobiliary system， blood and lymphatic system， blood vessels and lymphatic vessels， nervous system， immune system， metabolism and nutrition， various examinations. IC value of specific ADE signal and its 95% confidence interval were analyzed by time scanning spectrum. RESULTS & CONCLUSIONS： The reports of PEG-ASP and L-ASP as suspected drugs were 2 324 and 3 824; 67 and 68 medium and strong signals were included， respectively. In gastrointestinal system， the common strong signal of PEG-ASP and L-ASP was necrotic pancreatitis. In hepatobiliary system， both of them showed strong signal in venoocclusive liver disease， and this ADE was not included in the drug instruction. In blood and lymphatic system， common strong signals of the two drugs were febrile neutropenia， coagulation disorder， neutropenia and febrile bone marrow regeneration disorder; in blood vessels and lymphatic vessels， in addition to haemodynamic instability， IC values of other signals of L-ASP were higher than those of PEG-ASP. In nervous system， IC values of other signals of L-ASP were higher than those of PEG-ASP except for intracranial haemorrhage. In immune system， anaphylactic reaction was a medium signal for L-ASP but was a strong signal for PEG-ASP. In metabolism and nutritional diseases， except for tumor lysis syndrome， IC values of other signals of L-ASP were higher than those of PEG-ASP. The results of time scanning spectrum showed that the signals of necrotic pancreatitis and coagulation disorder of PEG-ASP were stable， while the signals of venoocclusive liver disease and hypersensitivity were unstable and needed to be observed; above four signals of L-ASP were stable signals. When using PEG-ASP or L-ASP clinically， close attention should be paid to the safety problems such as hypersensitivity， coagulation disorder， thrombosis， necrotic pancreatitis， venoocclusive liver disease and hypoproteinemia.

KEYWORDS? ?Pegaspargase; L-asparaginase; Adverse event; Drug safety; Mining; FDA adverse event reporting system

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是人類惡性血液病之一，占所有白血病的15%左右，占急性白血病的30%～40%;其惡性程度高、易復發且預后不良，嚴重威脅人類健康[1]。左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）于20世紀60年代被發現并用于白血病等的臨床治療，是改善ALL患者預后的關鍵藥物之一[2-3]。培門冬酶（pegaspargase，PEG-ASP）是L-ASP與一定數量的活化態聚乙二醇5000共價結合而制得的酶制劑，于1994年被美國FDA批準上市，于2006年被FDA批準為兒童ALL聯合化療的一線藥物，并于2009年被我國批準用于治療兒童ALL[4]。PEG-ASP最早被用于L-ASP過敏患者的二線治療，近年來在臨床中的應用越來越多。L-ASP和PEG-ASP在提高ALL患者緩解率和改善其預后方面均發揮了重要作用[5]。

有研究指出，L-ASP和PEG-ASP在不良反應方面比較差異無統計學意義[6];也有研究指出，二者在ALL患兒化療過程中過敏反應等方面的不良反應比較差異有統計學意義[7]。在目前多個研究中，關于PEG-ASP和L-ASP的安全性對比結果不一[8]，仍有待于進一步研究證實。基于上述原因，本研究通過提取分析來源于真實世界數據的自發呈報數據庫——美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse events reporting system，FAERS）中的相關信息，采用藥物警戒領域中的信號挖掘技術對PEG-ASP和L-ASP涉及的重點系統信號進行挖掘，比較二者的安全性差異，以期為其臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于FAERS數據庫。FAERS數據庫采用人用藥品注冊技術國際協調會議（ICH）國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選術語（preferred term，PT）對藥物不良事件（adverse drug event，ADE）進行編碼，于2004年開始對外公布，其ADE原始報告規整程度高，數據均經結構化處理，可用信息量大[9]。

1.2 數據處理

本研究數據提取采用OpenVigil FDA工具（http：//h2876314.stratoserver.net：8080/OV2/search/），該站點通過對接應用程序接口（application program interface，API）直接提取FAERS數據庫中結構化的ADE報告信息，數據提取效率高且準確[10]。調取FAERS數據庫2004年1月1日至2020年6月30日發布的ADE報告，限定目標藥物通用名為“pegaspargase”“asparaginase”，得到目標藥物的ADE報告。對納入報告的患者性別、年齡及轉歸情況進行統計分析。

1.3 信號檢測方法及評價標準

比例失衡測量法是國際上常用的ADE信號挖掘方法，分為頻數法和貝葉斯法兩大類[11]。本研究采用貝葉斯法中的貝葉斯置信區間遞進神經網絡法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）進行信號挖掘。基于經典的比值失衡測量法的四格表（表1），計算出信息成分（information component，IC）值[12]。若IC>0，說明懷疑藥物與ADE之間存在某種聯系，且該值的大小反映懷疑藥物與ADE之間聯系的強弱（值越大表示此ADE與懷疑藥物的關聯性越強）[13]。同時，以IC下限（IC-2SD）作為信號檢測評價指標，IC-2SD>0即為陽性信號;00且事件數≥3[15]，主要評價和比較IC-2SD≥1.5的中強及強信號。

此外，為體現數據庫中隨時間推移整年度目標ADE報告數增加時信號的變化趨勢，本研究對特定的ADE繪制了2004-2019年IC值及其95%置信區間的時間掃描圖譜，若該圖譜呈平穩或上升趨勢且置信區間逐漸變窄，則提示信號穩定且關聯性強;若呈波動趨勢則提示信號不穩定、關聯性不強[16]。

1.4 重點系統選擇

門冬酰胺酶類藥品說明書及既往國內外文獻研究中關注較高的ADE包括超敏反應、凝血功能異常、血栓、胰腺炎、肝功能異常及代謝相關ADE[17-18]，因此本研究將重點系統定義為與上述6種ADE相關的系統，按系統器官分類（system organ class，SOC）分別為胃腸系統、肝膽系統、血液及淋巴系統、血管及淋巴管類、各類神經系統、免疫系統、代謝及營養類、各類檢查等8個。本研究主要評價和比較PEG-ASP和L-ASP在上述8個重點系統中IC-2SD≥1.5的中強及強信號。

2 結果

2.1 ADE上報基本情況

FAERS數據庫中，2004年1月1日至2020年6月30日發布的ADE報告共9 150 234份，其中PEG-ASP為懷疑藥物的報告為2 324份，L-ASP為懷疑藥物的報告為3 824份。在患者性別構成上，兩者報告均以男性患者為主，PEG-ASP男性報告1 011份，女性報告890份;L-ASP男性報告1 390份，女性報告1 219份。PEG-ASP和L-ASP的ADE報告患者年齡均集中在18歲以下，轉歸以住院/住院時間延長為主，詳見表2。

2.2 重點系統的信號篩選結果

檢出初始陽性信號1 755個，其中PEG-ASP為896個、L-ASP為859個。經篩選后，共檢出中強及強信號512個，其中PEG-ASP為250個、L-ASP為262個;排除非重點系統后，最終納入8個重點系統的中強及強信號135個，其中PEG-ASP為67個、L-ASP為68個信號，詳見圖1。

2.3 PEG-ASP和L-ASP在重點系統中的中強及強信號分布

為了對PEG-ASP和L-ASP的重點系統信號進行可視化對比，本研究采用GraphPad Prism 5.0軟件繪制了兩藥在8個重點系統中ADE信號IC值及其95%置信區間的森林圖，結果見圖2。

由圖2可知，胃腸系統疾病中，本研究篩選出PEG-ASP的腹水、結腸炎、腸套疊、壞死性胰腺炎和胃腸壞死等5個強信號，篩選出L-ASP的胰腺假性囊腫、急性胰腺炎、壞死性胰腺炎和出血性胰腺炎等4個強信號。肝膽系統疾病中，強信號主要集中在PEG-ASP;PEG-ASP和L-ASP均有靜脈閉塞性肝病的強信號，且該ADE均未在二者的藥品說明書中出現。血液及淋巴系統疾病中，篩選出PEG-ASP的發熱性中性粒細胞減少癥、低纖維蛋白原血癥、凝血障礙、中性粒細胞減少癥、發熱性骨髓再生障礙和彌散性血管內凝血等6個強信號，篩選出L-ASP的發熱性中性粒細胞減少癥、凝血障礙、發熱性骨髓再生障礙和中性粒細胞減少癥等4個強信號。血管及淋巴管類疾病中，除PEG-ASP的血流動力學不穩定IC值較L-ASP高外，其余8個信號L-ASP的IC值均高于PEG-ASP。各類神經系統疾病中，篩選出PEG-ASP的5個強信號，篩選出L-ASP的7個強信號。免疫系統疾病中，除PEG-ASP的速發過敏反應IC值較L-ASP高外，其余2個信號的IC值均是L-ASP的更高。代謝及營養類疾病中，篩選出PEG-ASP的高甘油三酯血癥、高血糖癥、低白蛋白血癥和高氨血癥等4個強信號，篩選出L-ASP的高氨血癥和腫瘤溶解綜合征等2個強信號。

2.4 特定ADE信號的時間掃描圖譜分析

壞死性胰腺炎、凝血障礙和超敏反應是既往研究關注較多且IC值相對較高的ADE信號，靜脈閉塞性肝病是PEG-ASP和L-ASP藥品說明書均未收錄的且IC值較高的ADE信號。以上述4個ADE信號為特定的ADE信號，本研究采用GraphPad Prism 5.0軟件繪制其時間掃描圖譜，結果見圖3、圖4。

由圖3可知，PEG-ASP的壞死性胰腺炎和凝血障礙信號分別在2007、2004年出現;隨著報告的累積，圖譜逐漸上升且置信區間逐漸變窄，提示信號趨于穩定。靜脈閉塞性肝病和超敏反應的信號則在2017、2004年出現，總體看來信號不穩定，需繼續觀察。

由圖4可知，L-ASP的壞死性胰腺炎、靜脈閉塞性肝病、凝血障礙及超敏反應等4個信號分別在2005、2004、2005、2013年出現，隨著報告數的累積，圖譜逐漸上升或平穩且置信區間逐漸變窄，提示信號趨于穩定。

3 討論

本研究利用大型公開不良反應數據庫——FAERS數據庫，采用比值失衡測量法對PEG-ASP和L-ASP的ADE信號進行挖掘與分析。該方法是國際上常用的信號挖掘方法，分為頻數法[報告比值比法、比例報告比值比法、綜合標準法]和貝葉斯法（如BCPNN法、伽瑪泊松分布縮減法）[19]。由于BCPNN法結果可靠、穩定性較高[20]，因此本研究采用BCPNN法對PEG-ASP和L-ASP進行重點系統信號檢測。結果，從9 150 234份ADE報告中最終挖掘出涉及胃腸系統、肝膽系統、血液及淋巴系統等8個重點系統的PEG-ASP中強及強信號67個，L-ASP中強及強信號 68個。

3.1 胃腸系統疾病

胃腸系統ADE為PEG-ASP和L-ASP的臨床常見ADE，其中較嚴重的ADE為胰腺炎。本研究結果顯示，PEG-ASP和L-ASP均有胰腺炎信號檢出，其中壞死性胰腺炎信號穩定且與兩藥的關聯性強。胰腺炎是兩藥值得關注的嚴重不良反應之一，文獻報道，在L-ASP治療期間，患者的胰腺炎發生率為2%～18%，是重要的相關致死原因之一[21]。目前，兩藥引起胰腺炎的機制尚不明確，但既往研究認為可能與門冬酰胺全身消耗、血漿氨基酸水平不均衡、胰腺腺泡細胞中酶轉移機制被破壞和遺傳因素等有關[22]。因此，在使用PEG-ASP或L-ASP治療時，患者若發生胰腺炎應盡早治療，且必要時可考慮停用上述藥物[23]。

3.2 肝膽系統疾病與代謝及營養類疾病

值得注意的是，肝膽系統中的ADE信號以靜脈閉塞性肝病最為突出，且該ADE未被PEG-ASP和L-ASP的藥品說明書收錄。靜脈閉塞性肝病又稱肝竇阻塞綜合征，是各種原因造成的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死、脫落而形成微血栓，最終引起肝內淤血、肝損傷和門靜脈高壓的肝血管性疾病[24]。既往文獻報道，門冬酰胺酶類藥物不是直接造成靜脈閉塞性肝病的原因，然而其可能通過抑制其他藥物代謝和誘導低蛋白血癥而直接或間接地引起肝毒性，如化療期間聯用6-巰基嘌呤會增加后者的肝毒性繼而引發靜脈閉塞性肝病[25]。本研究結果顯示，PEG-ASP的低蛋白血癥信號的IC值較L-ASP高，與文獻[26]一致。因此，當使用PEG-ASP或L-ASP與6-巰基嘌呤聯合化療或出現低蛋白血癥時應密切監測患者肝功能，包括氨基轉移酶、膽紅素、堿性磷酸酶等指標，警惕靜脈閉塞性肝病的發生。

3.3 血液及淋巴系統疾病、血管及淋巴管類疾病、各類神經系統疾病、各類檢查

凝血功能障礙及血栓形成是PEG-ASP和L-ASP治療ALL的常見ADE。本研究顯示，在血管及淋巴管類、各類神經系統疾病中，檢出的L-ASP相關凝血指標異常及血栓形成的IC值均高于PEG-ASP，同時兩藥在各類檢查中也檢出活化部分凝血酶時間延長、抗凝血酶Ⅲ抗體減少、血纖維蛋白原降低等ADE信號，時間掃描圖譜也顯示出凝血障礙這一信號關聯性強且較為穩定。有研究表明，多數凝血因子為蛋白質，由于PEG-ASP和L-ASP會引起包括抗凝血酶、蛋白C等蛋白質合成原料減少，進而造成凝血因子合成減少，血纖維蛋白原及多種凝血因子濃度降低，引發凝血功能障礙，同時血液處于高凝狀態還會導致血栓形成[27-28]。因此，臨床需在使用PEG-ASP和L-ASP時密切監測患者的出血癥狀、凝血指標及血栓形成等相關ADE，以便及早發現、及時治療。

3.4 免疫系統疾病

本研究結果顯示，L-ASP超敏反應的IC值高于PEG-ASP，時間掃描圖譜顯示，L-ASP的超敏反應信號穩定且關聯性強，與張羽等[29]的研究結果一致。PEG-ASP和L-ASP均是從細菌中提取的蛋白，患者常因體內新生對抗該異物蛋白的抗體而引發超敏反應[30]。有研究顯示，PEG-ASP較L-ASP降低了蛋白的免疫原性及免疫系統對異體蛋白的識別度，從而減少了超敏反應的發生[31]。但值得注意的是，檢出PEG-ASP的速發過敏反應為強信號，而L-ASP的速發過敏反應為弱信號。Sahiner等[32]的回顧性分析顯示，2例PEG-ASP引起的速發過敏反應即便是在皮試和脫敏的條件下依然會發生。因此，在使用PEG-ASP或L-ASP時應密切觀察患者的超敏反應。

本研究借助的FAERS數據庫為自發呈報數據庫，存在著漏報的可能性，同時數據完整性欠佳，故無法準確進行用藥劑量、療程等相關因素分析，導致結果存在一定的偏倚;此外，所有的信號檢測結果僅提示存在統計學關聯，但是否真正具有因果關系仍需進一步的評估和研究。盡管如此，本研究仍以信號挖掘方法證實了之前臨床研究所報道的門冬酰胺酶類制劑導致的超敏反應、凝血功能障礙、血栓形成、胰腺炎、肝功能異常及代謝相關ADE，臨床醫務人員應加強對兩藥上述安全問題的監測。

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（收稿日期：2021-03-09 修回日期：2021-07-15）

（編輯：鄒麗娟）