曲唑酮聯(lián)合文拉法辛治療重度抑郁癥療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究

包黎 張靜 劉偉

中圖分類號(hào) R749.05 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）16-2008-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.15

摘 要 目的：比較曲唑酮聯(lián)合文拉法辛和單用文拉法辛用于重度抑郁癥（MDD）的療效與安全性。方法：將2018年9月-2020年9月于我院住院治療的160例MDD患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（80例）和觀察組（80例）。對(duì)照組患者給予鹽酸文拉法辛緩釋片75 mg，口服，每天上午1次;觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸曲唑酮片25 mg，口服，每天2次;兩組患者均根據(jù)療效和耐受情況調(diào)整用藥劑量。比較兩組患者治療前后漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)（HAMD-24）評(píng)分、蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）評(píng)分和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分，比較其臨床療效，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：共有12例患者脫落，最終納入148例患者，其中對(duì)照組73例、觀察組75例。治療前，兩組患者的HAMD-24、MADRS、PSQI評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、3、5、8周后，兩組患者的HAMD-24評(píng)分、MADRS評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于同組對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者的PSQI評(píng)分均顯著低于同組治療前及同期對(duì)照組（P<0.05），而對(duì)照組患者治療前后PSQI評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的總有效率（96.00%）顯著高于對(duì)照組（86.30%）（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：曲唑酮聯(lián)合文拉法辛和單用文拉法辛治療MDD均有顯著療效且安全性相當(dāng)，但曲唑酮聯(lián)合文拉法辛的療效更優(yōu)。

關(guān)鍵詞 重度抑郁癥;曲唑酮;文拉法辛;療效;安全性

Randomized Controlled Trials of Efficacy and Safety of Trazodone Combined with Venlafaxine in the Treatment of Major Depressive Disorder

BAO Li1，ZHANG Jing2，LIU Wei3（1. Dept. of Infection Management， Wuhan Mental Health Center， Wuhan 430022， China;2. Dept. of Laboratory Medicine， Wuhan Mental Health Center， Wuhan 430022， China; 3. No. 2 Medical Unit， Wuhan Mental Health Center， Wuhan 430022， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the clinical efficacy and safety of trazodone combined with venlafaxine and venlafaxine in the treatment of major depressive disorder （MDD）. METHODS： Totally 160 patients with MDD who were treated in our hospital from Sept. 2018 to Oct. 2020 were all enrolled and divided into control group （80 cases） and observation group （80 cases） according to random number table. Control group was treated with Venlafaxine hydrochloride sustained-release tablets 75 mg orally， once every morning. Observation group was additionally treated with Trazodone hydrochloride tablets 25 mg orally， twice a day， on the basis of control group. The dosage was adjusted according to the efficacy and tolerance. Hamilton depression scale 24 （HAMD-24）， Montgomery-Asperger depression scale （MADRS） and Pittsburgh sleep quality index （PSQI） were compared between 2 groups before and after treatment. Clinical efficacies were compared and the occurrence of ADR were recorded. RESULTS： A total of 12 patients were expelled， and 148 patients were eventually included， involving 73 cases in control group and 75 cases in observation group. Before treatment， there was no significant differences in HAMD-24， MADRS or PSQI scores between 2 group （P>0.05）. After 1， 3， 5 and 8 weeks of treatment， HAMD-24 and MADRS scores of 2 groups were significantly lower than before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. PSQI scores of observation group were significantly lower than before treatment and control group during the same period （P<0.05）， while there was no significant difference in PSQI scores of control group before and after treatment （P>0.05）. The total response rate of observation group （96.00%） was significantly higher than control group （86.30%） （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Trazodone combined with venlafaxine and venlafaxine alone both have good efficacy and similar safety in the treatment of MDD， but clinical efficacy of trazodone combined with venlafaxine is better.

KEYWORDS? ?Major depressive disorder; Trazodone; Venlafaxine; Efficacy; Safety

重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是臨床上最常見的精神疾病之一，其主要臨床特征為情緒抑郁并伴有心理和營養(yǎng)變化，如情緒低落、悲觀自負(fù)、難以維持精神集中、睡眠和/或食欲障礙、疲勞等，嚴(yán)重者甚至?xí)凶詺⒌南敕ê托袨閇1]。藥物是治療MDD的一線方法[2]。其中，曲唑酮是一種四環(huán)類非典型抗抑郁藥物，可通過特異性作用于5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體來高效阻斷5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而發(fā)揮抗抑郁的作用，同時(shí)該藥可改善患者的睡眠質(zhì)量，其療效和耐受性均較好[3]。文拉法辛是去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制劑，可通過調(diào)節(jié)突觸間隙、5-HT和去甲腎上腺素的水平來調(diào)整患者的情緒變化[4]。目前，曲唑酮和文拉法辛已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療，但兩者單藥治療MDD的療效均不顯著[5]。有研究指出，文拉法辛對(duì)于患者情緒的調(diào)節(jié)效果顯著，而曲唑酮可以改善抑郁癥患者的睡眠障礙[3-4]。為此，本研究比較了文拉法辛聯(lián)合曲唑酮對(duì)比文拉法辛用于MDD的療效與安全性，旨在為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類（ICD-10） 》[6]及《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCDM-3）》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）患者入組前至少有1個(gè)月的抑郁癥癥狀，且2個(gè)月內(nèi)未接受過曲唑酮或文拉法辛治療;（3）所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）入組前2個(gè)月內(nèi)接受過試驗(yàn)性精神藥物治療或中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物治療者;（2）對(duì)本研究所用藥物過敏者;（3）有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟系統(tǒng)疾病者;（4）存在急性自殺風(fēng)險(xiǎn)者;（5）過去1年內(nèi)有癲癇發(fā)作史、精神活性藥物濫用史或酒精成癮史者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）未按醫(yī)囑用藥者;（2）中途放棄治療者;（3）因病自殺者;（4）失去聯(lián)系者。

1.2 研究對(duì)象

將2018年9月-2020年9月于我院住院治療且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的160例MDD患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組80例。其中，對(duì)照組男性33例、女性47例，平均年齡（42.54±5.73）歲，平均病程（4.05±1.23）年;觀察組男性37例、女性43例，平均年齡（43.15±5.46）歲，平均病程（4.12±1.35）年。兩組患者的性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)為KY2018-74）。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予鹽酸文拉法辛緩釋片[成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070269，規(guī)格75 mg （按C17H27NO2計(jì)）]75 mg，口服，每天上午1次;每周觀察療效和藥物副反應(yīng)，若效果不佳者則每周增加75 mg，直至每天最大劑量225 mg，如果增加劑量后患者出現(xiàn)無法耐受的癥狀或不良事件，則在增加劑量1周后減量，每次減少75 mg，直至患者耐受。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)給予鹽酸曲唑酮片（沈陽福寧藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050223，規(guī)格50 mg）25 mg，口服，每天2次;每3～4天觀察療效和藥物副反應(yīng)，若效果不佳者則每次增加50 mg，直至每天最大劑量300～400 mg，如果增加劑量后患者出現(xiàn)無法耐受的癥狀或不良事件，則在增加劑量1周后減量，每次減少50 mg，直至患者耐受。兩組患者均連續(xù)用藥8周。同時(shí)，兩組患者均給予護(hù)理支持，在飲食方面盡量選擇患者喜歡且富含纖維的食物，若患者持續(xù)拒絕進(jìn)食或者體質(zhì)量持續(xù)下降，則應(yīng)采取喂食、鼻飼、靜脈輸液等措施，并記錄患者的進(jìn)食量。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)（HAMD-24）評(píng)分 觀察兩組患者治療前及治療1、3、5、8周后的HAMD-24評(píng)分。HAMD-24評(píng)分總分為50分，評(píng)分>24分為嚴(yán)重抑郁，17～24分為輕到中度抑郁，7～<17分為可能有抑癥狀郁，0～<7分為無抑郁癥狀;評(píng)分越低表示患者抑郁程度越輕[8]。

1.4.2 蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）評(píng)分觀察兩組患者治療前及治療1、3、5、8周后的MADRS評(píng)分。MADRS評(píng)分總分為60分，評(píng)分≥35分為重度抑郁，30～<35分為中度抑郁，22～<30分為輕度抑郁，12～<22分為抑郁緩解期，0～<12分表示抑郁癥狀完全消失;評(píng)分越低表示患者抑郁程度越輕[9]。

1.4.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分 觀察兩組患者治療前及治療1、3、5、8周后的PSQI評(píng)分。PSQI評(píng)分總分為21分，評(píng)分>7分表示有睡眠障礙，≤7分表示睡眠質(zhì)量較好;評(píng)分越高表示患者睡眠質(zhì)量越差[10]。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者治療期間惡心、頭暈、乏力、嗜睡、心電圖改變等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

于治療8周后判定兩組患者的療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)包括：痊愈——治療后HMAD-24評(píng)分降低≥90%;顯效——治療后HMAD-24評(píng)分降低60%～89%;有效——治療后HMAD-24評(píng)分降低30%～59%;無效——治療后HMAD-24評(píng)分降低<30%;總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[11]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

于治療后8周判定兩組患者的療效，采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

160例患者中共有12例脫落，其中失去聯(lián)系3例（對(duì)照組2例、觀察組1例），未按醫(yī)囑用藥4例（對(duì)照組2例、觀察組2例），中途放棄治療4例（對(duì)照組2例、觀察組2例），因病自殺1例（對(duì)照組1例）。最終148例患者完成本研究，其中對(duì)照組73例、觀察組75例。

2.2 兩組患者治療前后HMAD-24評(píng)分比較

治療前，兩組患者的HAMD-24評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、3、5、8周后，兩組患者的HAMD-24評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組均顯著低于同期對(duì)照組（P<0.05）;同時(shí)，隨著治療周期的延長，兩組患者的HAMD-24評(píng)分均有逐漸降低的趨勢(shì)，詳見表1。

2.3 兩組患者治療前后MADRS評(píng)分比較

治療前，兩組患者的MADRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、3、5、8周后，兩組患者的MADRS評(píng)分均顯著低于同組治療前，且觀察組均顯著低于同期對(duì)照組（P<0.05）;同時(shí)，隨著治療周期的延長，兩組患者的MADRS均有逐漸降低的趨勢(shì)，詳見表2。

2.4 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較

治療前，兩組患者的PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1、3、5、8周后，觀察組患者的PSQI評(píng)分均顯著低于同組治療前及同期對(duì)照組（P<0.05），且有隨治療周期的延長而逐漸降低的趨勢(shì);而對(duì)照組患者的PSQI評(píng)分治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

2.5 兩組患者療效比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），詳見表4。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

3 討論

MDD是一種常見的精神疾病，影響著全球約2.1億人，該病也是造成患者殘疾和疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一[12]。有研究表明，大約30%～40%的MDD患者在完成1個(gè)療程的抗抑郁藥物治療后可達(dá)到痊愈，但仍有約30%的患者的治療效果不理想[13]?；颊咭缽男圆畋徽J(rèn)為是治療失敗的主要原因之一，且與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)[14]，而與治療相關(guān)的不良反應(yīng)是影響患者依從性的重要原因[9]。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，治療藥物起效越快、副作用越小則患者依從性越好，且依從性與有效性密切相關(guān)[15]。

曲唑酮是一種四環(huán)類抗抑郁藥物，既可以特異性地抑制5-HT再攝取，還可以抑制負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使5-HT釋放增加，是臨床治療MDD的常用藥物[16]。多項(xiàng)關(guān)于曲唑酮治療MDD的研究發(fā)現(xiàn)，該藥可以顯著改善患者的HAMD-24評(píng)分和老年患者的抑郁量表評(píng)分[17-18]。此外，曲唑酮還可改善抑郁癥患者的睡眠障礙，并具有肌肉松弛和中樞鎮(zhèn)靜的作用，起效快速、療效穩(wěn)定[19-20]。文拉法辛是一種苯乙胺衍生物，為非典型抗抑郁藥物，其活性代謝物O-去甲基文拉法辛可通過抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取、促進(jìn)多巴胺的再攝取來發(fā)揮抗抑郁作用[21]，同時(shí)還具有易吸收、服用次數(shù)少的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)抑郁癥的治療具有一定療效[22-23]。

HAMD-24評(píng)分是臨床評(píng)定抑郁狀態(tài)最常用的量表，主要側(cè)重于伴有軀體不適癥狀患者的抑郁狀態(tài)，可用于評(píng)價(jià)病情的嚴(yán)重程度及治療效果[8]。MADRS評(píng)分基于臨床訪談，通過由寬泛轉(zhuǎn)為詳細(xì)的癥狀詢問，而對(duì)患者癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)分，主要偏向于評(píng)價(jià)患者的精神抑郁情緒[9]。本研究結(jié)果顯示，在治療1周后，觀察組患者的HAMD-24評(píng)分和MADRS評(píng)分均顯著低于同期對(duì)照組，提示與單用文拉法辛相比，文拉法辛聯(lián)合曲唑酮起效更明顯。隨著治療時(shí)間的延長，兩組患者的HAMD-24評(píng)分和MADRS評(píng)分均顯著降低，且觀察組顯著低于同期對(duì)照組，表明與文拉法辛單用相比，曲唑酮聯(lián)合文拉法辛可更好地改善患者的抑郁程度。觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，表明曲唑酮聯(lián)合文拉法辛的療效優(yōu)于文拉法辛單用。

有研究認(rèn)為，睡眠障礙是MDD患者的常見癥狀，且睡眠障礙的改善有助于MDD患者病情的改善[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的PSQI評(píng)分均顯著低于同組治療前及同期對(duì)照組，亦有隨著治療周期的延長而逐漸降低的趨勢(shì);而對(duì)照組患者的PSQI評(píng)分治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示曲唑酮聯(lián)合文拉法辛可改善MDD患者的睡眠質(zhì)量。

安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然兩組均有患者出現(xiàn)了心電圖參數(shù)改變，但主要為一過性改變，且未出現(xiàn)臨床狀態(tài)，故未進(jìn)行治療，僅納入統(tǒng)計(jì)。兩組患者的其他不良反應(yīng)癥狀均較輕微且可耐受，經(jīng)對(duì)癥治療后均得以緩解，均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明曲唑酮聯(lián)合文拉法辛的安全性與文拉法辛單用相當(dāng)。

綜上所述，曲唑酮聯(lián)合文拉法辛及單用文拉法辛治療MDD均有顯著療效且安全性相當(dāng)，但曲唑酮聯(lián)合文拉法辛的療效更優(yōu)。由于本研究納入的樣本量較小、觀察時(shí)間較短，故此結(jié)論有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2021-03-16 修回日期：2021-06-30）

（編輯：陳 宏）