傳統(tǒng)中藥阿魏的“前世”與“今生”

郭婷婷，周亞平，黨 文，孟楚人，周 地，陳 剛，李 寧

傳統(tǒng)中藥阿魏的“前世”與“今生”

郭婷婷，周亞平，黨 文，孟楚人，周 地，陳 剛，李 寧*

沈陽(yáng)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，沈陽(yáng)市中藥藥效物質(zhì)研究與創(chuàng)新藥開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110016

阿魏是一種傳統(tǒng)的藥用資源，在我國(guó)已有1300多年的藥用歷史，其味苦、辛，性溫，具有消積化癥、散痞殺蟲等功效。現(xiàn)代研究表明，阿魏中特征性成分主要為倍半萜類、香豆素類、揮發(fā)油類等，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理活性。近年來(lái)，由于環(huán)境惡化、過(guò)度開采等原因，阿魏野生資源瀕臨滅絕，市場(chǎng)上阿魏偽品、次品濫用情況時(shí)有發(fā)生。通過(guò)系統(tǒng)查閱文獻(xiàn)，結(jié)合本課題組的研究工作，對(duì)阿魏進(jìn)行本草考證，總結(jié)阿魏屬藥用植物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性的研究進(jìn)展，探索傳統(tǒng)中藥阿魏的質(zhì)量控制方法、新用途和中藥創(chuàng)新藥研究方向，對(duì)其合理化利用提供新的思路。

阿魏；本草考證；藥效物質(zhì)；質(zhì)量控制；資源合理利用

阿魏是傘形科（Umbelliferae）阿魏屬L.植物分泌的油膠樹脂的總稱，在我國(guó)藥用歷史悠久。阿魏在歷代本草著作中多有記載，始記于唐代《新修本草》，具有重要的藥用價(jià)值，主要用于治療胃腸道疾病、腫塊、各種癌癥，在我國(guó)新疆地區(qū)被廣泛用于斑禿、惡性炎癥癱瘓、蟲牙等疾病的治療[1-2]。1953年以前，我國(guó)藥用阿魏都依賴于進(jìn)口，源于伊朗、阿富汗等國(guó)[3]。1958年，沈觀冕先生在我國(guó)新疆地區(qū)發(fā)現(xiàn)并鑒定了新疆阿魏，確定其拉丁名為K. M. Shen，為我國(guó)特有品種（圖1），產(chǎn)量高且質(zhì)量好，并于1977年開始收錄于《中國(guó)藥典》，作為正品阿魏的原藥材來(lái)源[3]。《中國(guó)藥典》2020年版中收錄的阿魏來(lái)源為新疆阿魏和阜康阿魏K. M. Shen的樹脂，具有消積化癥、散痞殺蟲等功效[4]。

A-植物 B-根 C-樹脂 A、B來(lái)源于《中國(guó)植物志》

阿魏屬植物一共有150余種，主要分布在歐洲南部、地中海地區(qū)和非洲北部，伊朗、阿富汗、前蘇聯(lián)的中亞地區(qū)和西伯利亞地區(qū)以及印度、巴基斯坦等地也有分布。我國(guó)阿魏屬植物有26種1變種，其中20種產(chǎn)自新疆。據(jù)記載，僅5種具有濃烈蔥蒜樣臭味的臭阿魏可供藥用[5]。野生阿魏是多年生草本植物，8年才能開1次花結(jié)1次果，種子發(fā)芽率僅為0.3%，多生長(zhǎng)在荒漠并帶礫石的黏質(zhì)土中，或生長(zhǎng)于沙漠邊緣地區(qū)，有黏質(zhì)土壤的沖溝邊[5]。近年來(lái)由于環(huán)境惡化、不合理的濫采濫挖以及牧區(qū)牧民過(guò)度放牧等原因，野生阿魏資源瀕臨滅絕，市場(chǎng)上偽品次品濫用情況嚴(yán)重[6]。如何解決阿魏的資源不足、現(xiàn)代藥用價(jià)值挖掘不充分的問(wèn)題是阿魏研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本課題組圍繞阿魏的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量控制方法、新的藥用價(jià)值和作用機(jī)制、特征藥效成分組合實(shí)現(xiàn)資源化學(xué)替代等方面展開了系統(tǒng)的研究。本文對(duì)阿魏進(jìn)行本草考證，綜述阿魏屬藥用植物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性的研究進(jìn)展，探索傳統(tǒng)中藥阿魏的新用途、質(zhì)量控制方法和中藥創(chuàng)新藥研究方向，對(duì)其合理化利用提供新的思路。

1 阿魏的本草考證

1.1 原植物考證

阿魏，別名阿虞、形虞、央?yún)T、哈昔泥、五彩魏、臭阿魏和魏去疾等[7-9]。阿魏始載于唐代的《新修本草》，描述阿魏“生西蕃及昆侖，苗、葉、根、莖酷似白芷”，歸于草部[10]。說(shuō)明記載中的阿魏苗、葉、根、莖的形態(tài)與白芷非常相似，而白芷為傘形科多年生草本植物。《中國(guó)藥典》2020年版中記載阿魏是傘形科阿魏屬多年生草本植物，與《新修本草》中記載的有關(guān)原植物描述一致。

宋代唐慎微在《證類本草》[11]中如段成式《酉陽(yáng)雜俎》云：“阿魏木，生波斯國(guó)，呼為阿虞。木長(zhǎng)八、九尺，皮色青黃。三月生葉，似鼠耳，無(wú)花實(shí)。斷其枝，汁出如飴，久乃堅(jiān)凝，名阿魏”。《中國(guó)藥典》2020年版中收錄的阿魏的采收方式“春末夏初盛花期至初果期，分次由莖上部往下斜割，收集滲出的乳狀樹脂，陰干”，這與《證類本草》中記載的“斷其枝，汁出如飴，久乃堅(jiān)凝，名阿魏”相符。明代李時(shí)珍在《本草綱目》[7]中也記載道阿魏“生石昆侖國(guó)，是木津液，如桃膠狀”。但此時(shí)李時(shí)珍卻將阿魏由草部移入木部。清朝張秉成在《本草便讀》[12]中寫道“一云是樹脂，一云是草根煎成，未知孰是”。可以發(fā)現(xiàn)歷代本草中關(guān)于阿魏原植物是草本植物還是木本植物的記載并不一致（圖2）。

A-《證類本草》[11] B-《本草便讀》[12] C-《植物名實(shí)圖考校釋》[13] D-《本草蒙筌》[14] E-《本草原始》[15] F-《御制本草品匯精要》[16]

沈觀冕[17]指出《新修本草》中并未對(duì)阿魏原植物進(jìn)行附圖，后代歷代作者對(duì)原植物的附圖參考來(lái)源無(wú)從考證，因此不能作為鑒別阿魏原植物的依據(jù)。清朝時(shí)期《本草便讀》中阿魏的附圖與民國(guó)時(shí)期《中國(guó)植物圖鑒》中阿魏的附圖一致，而后者記載阿魏為多年生草本植物，植物學(xué)名為L(zhǎng).。雖然李時(shí)珍在《本草綱目》中根據(jù)阿魏形態(tài)的高矮將阿魏分為草本和木本2種，但是其實(shí)他們均為多年生的草本植物。

1.2 性味歸經(jīng)考證

1.2.1 性味考證 關(guān)于阿魏“味”的記載，歷代本草均描述為“辛”。其“性”在大多數(shù)本草中為“平”，少量本草中記載阿魏性“溫”“微熱”或“熱”。如《本草述鉤元》《本草便讀》中記載阿魏性溫；《本草蒙筌》《雷公炮制藥性解》中記載阿魏性微熱；僅《本草新編》中記載阿魏性熱。《本草從新》記載阿魏有毒，但未說(shuō)明有何毒及其毒性的大小，其他本草均記載阿魏無(wú)毒。

歷代本草記載中，阿魏入脾、胃經(jīng)，與《中國(guó)藥典》2020年版所記錄的一致。此外，《本草新編》中記載阿魏可入大腸經(jīng)；《中華藥海》記載阿魏也可入肝經(jīng)[9]。

1.2.2 功效考證 自唐代《新修本草》起，阿魏功效記載為“主殺諸小蟲，去臭氣，破癥積，下惡氣，除邪鬼蠱毒”。后世本草多按此進(jìn)行記載。五代李珣在《海藥本草》中記載，阿魏“善主于風(fēng)邪鬼注，并心腹中冷服餌”。李時(shí)珍于《本草綱目》中提到阿魏可以“消肉積，殺小蟲，故能解毒辟邪，治瘧、痢、疳、勞、尸注、冷痛諸癥”，首次提到阿魏可治療瘧疾的功效。明代陳嘉謨?cè)凇侗静菝审堋分醒a(bǔ)充道，使用阿魏后“傳尸可滅”，這里的傳尸也稱尸疰，多指具有傳染性和病程長(zhǎng)的慢性病。然清代陳士鐸在《本草新編》中記載阿魏“乃消毒攻邪之物，宜于外治，而不宜于內(nèi)治者也”。清代張秉成在《本草便讀》中記載道“阿魏可以解蕈菜、自死牛馬肉之毒”。

1.3 真?zhèn)慰甲C

明朝《本草綱目》中記載，諺云“黃芩無(wú)假，阿魏無(wú)真”，以其多偽也[7]。劉純?cè)娫啤鞍⑽簾o(wú)真卻有真，臭而止臭乃為珍”[9]。市場(chǎng)上，關(guān)于阿魏的偽品，在歷代本草中也有所記載。如《本草備要》《本草從新》中都寫道“人多以胡蒜白贗之”。《雷公炮制藥性解》中云“今市家多煎蒜白假充，不可不辨”。《證類本草》中按蕭炳云“今人日煎蒜白為假者，真者極臭，而去臭為奇物”。《本草新編》中記載道“阿魏以臭者為佳，無(wú)臭氣者皆假。然亦有臭者不可用，乃取蒜搗為汁而亂人者也”。由此可見，阿魏的偽品多為蒜白或“取蒜搗為汁”。

《中華藥海》中記錄《雷公炮炙論》中雷公對(duì)阿魏真?zhèn)蔚臋z驗(yàn)，“凡使，多有訛偽。第一驗(yàn)，將半銖安于熟銅器中，一宿至明，沾阿魏處，白如銀，永無(wú)赤色；第二驗(yàn)，將一銖置于五斗草自然汁中，一夜至明，鮮血色；第三驗(yàn)，將一銖安于柚樹上，樹立干便是真”。后代所著本草中多按《雷公炮炙論》所記載的3法對(duì)阿魏進(jìn)行真?zhèn)伪鎰e。除此之外，清朝陳士鐸在《本草新編》中記載了另外1種阿魏真?zhèn)伪鎰e之法“臭阿魏投之水中，半沉半浮者上也，浮者次之，沉者假物，而不堪入藥也”。故，對(duì)于阿魏而言，“臭而止臭者乃為真”且“真者極臭”。

除了偽品較多外，真品阿魏本身也存在優(yōu)劣之分。《唐本草》中記載“搗根汁，日煎作餅者為上，截根穿曝干者為次”。《海藥本草》中按《廣志》云“其色黑者不堪，其狀黃散者為上”。由此可見，阿魏入藥乃為塊狀，且顏色黃色為正品，顏色發(fā)黑者則為劣品。這與《中國(guó)藥典》2020年版所記錄的關(guān)于正品阿魏性狀的描述“本品呈不規(guī)則的塊狀和脂膏狀。顏色深淺不一，表面蠟黃色至棕黃色。塊狀者體輕，質(zhì)地似蠟，斷面稍有孔隙；新鮮切面顏色較淺，放置后色漸深。脂膏狀者黏稠，灰白色”非常相近。

歷代本草中有關(guān)阿魏正品、次品、偽品的考證見表1。

2 阿魏的應(yīng)用現(xiàn)狀

在現(xiàn)代應(yīng)用中，阿魏主要用于治療胃腸道疾病、腫塊、多種癌癥，也用于傳染病的防治，常常以丸散劑或膏藥的形式給藥。

阿魏丸由阿魏、雄黃、黃蠟3味藥組成，可治療各種胃腸道疾病，如慢性胃腸病、頑固性腹瀉、急性或慢性痢疾，也用于治療瘧疾、預(yù)防傳染病[22-24]。香砂阿魏丸治療腸道食積氣滯所致的功能性腹脹，且屬于實(shí)證病例，效果顯著[25]。阿魏消積膏外敷用于消除腫塊[26]。另外，朱良春先生在臨床上對(duì)具有腹部癥塊（包括肝脾腫大、良性腫塊）的患者施治時(shí)提出，阿魏內(nèi)服結(jié)合外用，能夠顯著提高破癥的作用[27]。楊建中先生使用阿魏消堅(jiān)膏外敷治療紅腫堅(jiān)塊[28]。經(jīng)阿魏散痞膏外敷治療的肝硬化患者，肝纖維化標(biāo)志物含量降低，肝功能得到改善[29]。阿魏化痞膏外用貼于患者病灶或穴位，能夠有效緩解或消除癌癥患者的臨床癥狀，減輕患者的痛苦，延長(zhǎng)患者的壽命，適用于胃癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種早、中期癌癥患者[30]。此外，單用阿魏制成膏藥外用，也可以用于百日咳的治療和麻疹的預(yù)防[31-32]。

表1 歷代本草中阿魏的偽品及真?zhèn)舞b別方法考證

3 阿魏屬藥用植物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理活性

阿魏屬植物含有多種特征性的化學(xué)成分類群，包括香豆素類、倍半萜類、含硫類化合物和芳香類化合物等（圖3）。阿魏屬不同種植物中特征性成分類群分布不同，如新疆阿魏、圓錐莖阿魏和大果阿魏的主要化學(xué)成分類型是傘型花內(nèi)酯型倍半萜香豆素；多傘阿魏和阜康阿魏主要的化學(xué)成分類型是異戊烯基取代呋喃香豆素型的倍半萜香豆素、倍半萜色酮以及倍半萜苯乙酮類化合物；準(zhǔn)噶爾阿魏和中亞阿魏中的主要化學(xué)成分類型則是胡蘿卜烷型倍半萜類化合物[33]。其中，倍半萜香豆素是阿魏屬植物最主要的成分類群，存在于該屬多種植物中，并且具有抗炎、抗腫瘤、抗?jié)儭⑾x等廣泛的藥理活性[34-35]。近年來(lái)，本課題組一直專注于阿魏屬藥用植物中的活性倍半萜香豆素類成分的研究，從新疆阿魏中鑒定傘形花內(nèi)酯型倍半萜香豆素類成分60余種（占該類型化合物的50%），并首次發(fā)現(xiàn)其具有顯著的體內(nèi)、外抗神經(jīng)炎癥活性，是潛在的神經(jīng)退行性疾病治療藥物。對(duì)活性顯著的kellerin、fekrynol、ferusingensine G等天然倍半萜香豆素類化合物進(jìn)行了系統(tǒng)的藥效評(píng)價(jià)和作用機(jī)制研究[36-40]。

近年來(lái)，對(duì)阿魏屬植物大量的藥理學(xué)研究表明，該屬植物的總提物和部分單體化合物具有顯著的抗炎、抗腫瘤、抑菌抗病毒、殺蟲、抗?jié)儭⒖寡趸榷喾N藥理活性[41]。

邢亞超等[34]、Amalraj等[42]、Zhou等[43]分別對(duì)阿魏屬植物的化學(xué)成分和藥理活性進(jìn)行了綜述（圖3）。本文在前人綜述的基礎(chǔ)上，將近5年內(nèi)阿魏屬藥用植物的特征性藥效物質(zhì)成分群、相關(guān)藥理活性研究以及本課題組的最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

圖3 2017年以前阿魏屬植物化學(xué)成分(A) 和藥理活性(B) 的研究情況

3.1 阿魏屬藥用植物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

3.1.1 香豆素類 香豆素類化合物是阿魏屬植物中最早分離鑒定出來(lái)的，也是最為常見的成分[34]。香豆素母核以傘形花內(nèi)酯型最為常見，亦有呋喃型香豆素類型，并且常與萜類結(jié)構(gòu)形成不同類型的衍生物，如單萜香豆素、倍半萜香豆素，其中以倍半萜香豆素類化合物最為常見[35]。近5年新報(bào)道的香豆素類化合物見圖4，化合物名稱及植物來(lái)源見表2。

圖4 近5年阿魏屬植物中分離的香豆素類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 阿魏屬植物中香豆素類成分及植物來(lái)源

3.1.2 倍半萜類 倍半萜類化合物是阿魏屬植物的另一大特征性成分，以胡蘿卜烷型的倍半萜母核最為常見。此外，該類化合物亦常與色酮、苯丙素類化合物相連接，形成倍半萜-色酮、倍半萜-苯丙素類衍生物。近5年阿魏屬植物中分離的倍半萜類化合物見圖5，化合物名稱及植物來(lái)源見表3。

3.1.3 含硫類化合物 含硫類化合物也是阿魏屬藥用植物的特征性成分，是新疆阿魏、阜康阿魏、圓錐莖阿魏Korov等臭阿魏的臭味來(lái)源。近5年阿魏屬植物中分離的含硫類化合物共9個(gè)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6，化合物名稱及植物來(lái)源見表4。

圖5 近5年阿魏屬植物中分離的倍半萜類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表3 阿魏屬植物中倍半萜類成分及植物來(lái)源

圖6 阿魏屬植物中含硫類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表4 阿魏屬植物中含硫類成分及植物來(lái)源

3.1.4 其他成分 阿魏屬植物中除了以上3類特征性的活性成分外，Wang等[48]在新疆阿魏中新分離得到2個(gè)苯丙素類化合物sinkiangenone C（40）和sinkiangenone D（41）。其結(jié)構(gòu)見圖7。

圖7 阿魏屬植物中其他類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3.2 阿魏屬植物的藥理活性

近5年來(lái)，學(xué)者對(duì)阿魏屬藥用植物提取物和活性單體化合物相關(guān)的抗神經(jīng)炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抑菌、抗病毒和抗氧化等相關(guān)的藥理活性和作用機(jī)制均有了進(jìn)一步的深入研究。在抗神經(jīng)炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用中，絲裂原活化蛋白激酶（mtogen-activated protein kinases，MAPKs）信號(hào)通路是阿魏屬植物提取物和活性單體化合物發(fā)揮作用的一種主要信號(hào)通路。此外，壯陽(yáng)和改善坐骨神經(jīng)損傷作用為近年來(lái)阿魏屬植物新發(fā)現(xiàn)的2種藥理活性。

3.2.1 抗神經(jīng)炎癥 新疆阿魏樹脂中含量較高的活性倍半萜香豆素kellerin（42，圖8）能夠減輕雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞型（bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO）小鼠的認(rèn)知障礙，減少神經(jīng)元丟失，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由促炎M1表型轉(zhuǎn)化為抗炎M2表型[39]。此外，在大腦中動(dòng)脈缺血再灌注（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型中，kellerin能顯著改善MCAO模型大鼠的神經(jīng)預(yù)后，減小腦梗死面積和腦水腫，減輕神經(jīng)元損傷，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化。在體外研究中，kellerin通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化來(lái)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受損傷[40]。

新疆阿魏中分離鑒定的ferusingensine G（12）、fekrynol（43）系列倍半萜香豆素多能不同程度地抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2過(guò)度活化[37]。分子對(duì)接顯示，ferusingensine G能通過(guò)作用于Toll樣受體4/髓樣分化蛋白2（Toll-like receptor 4/myeloid differentiation protein 2，TLR4/MD2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)炎癥抑制活性[37]。聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，發(fā)現(xiàn)MAPKs信號(hào)通路和Toll樣受體信號(hào)通路是倍半萜香豆素發(fā)揮神經(jīng)炎癥抑制作用的關(guān)鍵的信號(hào)通路，TLR4-MD2和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，K-RAS）是2個(gè)核心靶點(diǎn)蛋白[53]。

3.2.2 免疫調(diào)節(jié) ethyl ferulate（44）能夠通過(guò)抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路和激活核因子E2相關(guān)因子2/Ι型血紅素氧合酶（nuclear factor erythroid-2 related factor 2/hemeoxygenase-1，Nrf2/HO-1）抑制LPS刺激的小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7中炎癥因子的表達(dá)，且在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中，ethyl ferulate預(yù)處理小鼠可以防止LPS誘導(dǎo)的肺組織病理改變和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[54]。研究顯示L.提取物對(duì)II型輔助性T細(xì)胞（type 2 T helper cells，Th2）活性有較高的抑制作用，可作為一種用于過(guò)敏性疾病、哮喘、癌癥等Th2活性增強(qiáng)疾病的治療藥物[55]。從Boiss.中分離的1種阿拉伯半乳糖能夠通過(guò)NF-κB和MAPKs信號(hào)通路誘導(dǎo)人惡性非霍奇金淋巴瘤患者的自然殺傷NK-92細(xì)胞和RAW264.7細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)人體免疫功能[56]。

3.2.3 抗腫瘤 近年來(lái)，藥理學(xué)研究表明，阿魏屬多種植物的總提物或不同極性部位對(duì)胃癌、結(jié)腸癌等胃腸道相關(guān)腫瘤具有不同程度的抑制作用。如多傘阿魏(Steudel) Korovin氯仿部位能顯著抑制人胃癌MGC-803細(xì)胞皮下異位移植瘤的生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能與下調(diào)mRNA表達(dá)水平，上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bcl2-相關(guān)X的蛋白質(zhì)（Bcl2-associated X，Bax）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）和Caspase-9等表達(dá)水平有關(guān)[57]。托里阿魏Korovin、新疆阿魏、大果阿魏Boissier、阜康阿魏、圓錐莖阿魏的不同極性部位（乙醇提取物及石油醚、二氯甲烷、醋酸乙酯、水飽和正丁醇、水部位）均對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞產(chǎn)生增殖抑制作用；托里阿魏、新疆阿魏、大果阿魏的乙醇提取物抑制作用較好，半數(shù)抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）值分別為26.06、42.27、28.31 mg/L；其中抑制作用較強(qiáng)的部位多集中于石油醚、二氯甲烷、醋酸乙酯部位，水飽和正丁醇和水提部位抑制作用較差。大果阿魏乙醇提取物部位對(duì)SGC-7901細(xì)胞有較明顯的促凋亡作用[58]。準(zhǔn)噶爾阿魏Pallas ex Sprengel揮發(fā)油對(duì)SGC-7901細(xì)胞增殖抑制作用強(qiáng)；且對(duì)SGC-7901細(xì)胞有較好地促進(jìn)凋亡作用和細(xì)胞周期阻滯作用[59]。新疆阿魏醋酸乙酯部位對(duì)人結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞、鼠源性結(jié)腸癌CT-26.WT細(xì)胞具有一定的抑制作用；對(duì)CT-26.WT原位移植瘤模型小鼠也表現(xiàn)出抑瘤作用，而且可以顯著提高小鼠自身的細(xì)胞免疫能力和體液免疫能力[60-64]。

此外，有關(guān)阿魏屬中特征性的部分倍半萜香豆素、倍半萜類單體化合物的抗腫瘤活性研究也取得了一定進(jìn)展。與正常人真皮成纖維HDF細(xì)胞相比，ferutinin（45）可選擇性地降低乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的活力，并誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡，是一個(gè)潛在的靶向乳腺癌治療的候選分子[65]。在胃癌AGS和BGC-823細(xì)胞中，umbelliprenin（46）具有抗遷移作用，靶向Wnt信號(hào)通路，并且在BGC-823異種移植體內(nèi)模型中表現(xiàn)出良好的安全性，是一種很有潛力的治療胃癌的候選藥物[66]。大量文獻(xiàn)報(bào)道，galbanic acid（GBA，47）能夠通過(guò)抑制P-糖蛋白活性、誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡等不同途徑對(duì)多種不同腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用[67-68]。Ahmadi等[67]通過(guò)循環(huán)伏安法（cyclic voltammetry，CV）、微分脈沖伏安法（differential pulse voltammetry，DPV）、紫外-可見吸收光譜（ultraviolet visible pectrophptometer，UV-Vis）、傅里葉變換紅外光譜（fourier transform infrared，F(xiàn)T-IR）等多種實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明GBA通過(guò)DNA溝槽的部分插入方式與DNA相互作用，并通過(guò)范德華和靜電相互作用形成復(fù)合物進(jìn)而與ct-DNA結(jié)合，誘導(dǎo)DNA損傷發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，GBA作為一種脂溶性倍半萜香豆素，其水溶性較差，生物利用度有限。GBA脂質(zhì)體可以克服GBA低溶解度和生物利用度的缺點(diǎn)，并改善了GBA的釋放[68]。在BALB/c結(jié)腸癌小鼠中，GBA脂質(zhì)體與聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療可以提高其抗腫瘤療效[68]。在另外一項(xiàng)研究中，姜黃素與GBA聯(lián)合使用，可以增強(qiáng)GBA誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬，抑制絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路的磷酸化，從而增強(qiáng)GBA抗非小細(xì)胞肺癌的活性[69]。

3.2.4 抑菌、抗病毒(Boiss.)不同部位（花冠、果實(shí)、根）中提取的揮發(fā)油對(duì)芽孢桿菌克雷伯桿菌痢疾志賀氏菌和甲型副傷寒沙門菌-A-A型等菌株均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌活性，可作為食品和制藥行業(yè)天然來(lái)源的香料和防腐劑[70]。farnesiferol C（48）具有一定的抗人體免疫缺損病毒1型（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）活性（IC50為30 μmol/L），是一種潛在的天然來(lái)源的抗HIV藥物[71]。

75、150、300 μL/mLBoiss.揮發(fā)油在原頭節(jié)中能夠分別誘導(dǎo)24.3%、35.3%、48.3% Caspase-3酶的激活，從而發(fā)揮抗菌作用[72]。

3.2.5 抗?jié)?大果阿魏石油醚提取物具有顯著的保護(hù)大鼠乙酸性胃黏膜損傷的作用，以高劑量組1.0 g/kg的保護(hù)作用最為明顯，其作用機(jī)制可能與大果阿魏石油醚提取物提高胃黏膜的抗氧化能力和超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛含量，加快胃黏膜的增殖與修復(fù)有關(guān)[73]。

3.2.6 抗氧化 首次從分離得到的一類水溶性多糖fucoidan（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.07%），在大鼠肝癌FaO細(xì)胞和人腸道冠狀病毒HECV細(xì)胞等表現(xiàn)出良好的自由基清除活性和抗氧化活性[74]。Regel & SchmalhKorovin(Regel & Schmalh.) Koso-Pol.KorovinKorovin和(Schrenk ex Fisch., C.A.Mey. & Avé-Lall.) Trautv.植物中提取出的揮發(fā)油在體外抗氧化活性評(píng)價(jià)中具有顯著的抗氧化活性[75]。

3.2.7 其他 除了以上被報(bào)道的活性，阿魏屬植物的提取物以及單體化合物也被報(bào)道具有降低血壓、抑制乙酰膽堿酯酶活性、壯陽(yáng)和改善坐骨神經(jīng)損傷等多種藥理活性。

kamonolol acetate（49）對(duì)乙酰膽堿酯酶具有一定的抑制活性（IC50為63.9 μmol/L），分子對(duì)接和動(dòng)力學(xué)模擬的結(jié)果表明kamonolol acetate能夠同時(shí)與乙酰膽堿酯酶的催化和周圍陰離子位點(diǎn)結(jié)合，是乙酰膽堿酯酶的潛在抑制劑[76]。單次單劑量25 mg/kg umbelliprenin（46）對(duì)大鼠高脂性高血壓有明顯的降壓作用[77]。Korovin根及倍半萜香豆素類化合物feselol（50）和samarcandin（51）能顯著改善雄性大鼠的性行為，具有潛在的壯陽(yáng)作用[78]。神經(jīng)損傷的小鼠模型服用Linn.后，有助于坐骨神經(jīng)損傷后感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[79]。

近5年阿魏屬植物報(bào)道的活性成分見圖8。

圖8 近5年阿魏屬植物報(bào)道的活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4 阿魏資源不足的嚴(yán)峻形勢(shì)與應(yīng)對(duì)策略

4.1 資源嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀

新疆阿魏是我國(guó)特有的阿魏品種，也是新疆分布的阿魏品種中的主流品種[80]。新疆阿魏主要生長(zhǎng)在新疆伊寧縣白石墩阿魏灘上，解放初期，在該地區(qū)分布的新疆阿魏將近30 km2[80]。但是1995年以后，當(dāng)敬松等[81]學(xué)者走訪阿魏灘時(shí)，已經(jīng)幾乎找不到新疆阿魏的蹤跡了，僅在伊寧縣白石墩東北方向的一條山溝里發(fā)現(xiàn)一片正在生長(zhǎng)的新疆阿魏，卻由于不正當(dāng)?shù)拈_荒、采集而瀕臨絕跡。實(shí)際上自從1977年新疆阿魏作為正品阿魏藥材使用后，其原植物就遭到了破壞[82]。雖然新疆阿魏已被列為國(guó)家三級(jí)重點(diǎn)保護(hù)瀕危植物，是我國(guó)二級(jí)保護(hù)重要野生藥材物種，但是由于實(shí)際保護(hù)落實(shí)不到位，新疆阿魏的資源面積還在銳減，已經(jīng)處于瀕危狀態(tài)[81-82]。

4.2 市場(chǎng)和臨床應(yīng)用上偽品和次品較多

俗話說(shuō)“黃芩無(wú)假，阿魏無(wú)真”，指出阿魏珍貴的同時(shí)，也表明阿魏偽品較多。阿魏過(guò)去一直依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)阿魏原植物瀕臨滅絕，市場(chǎng)上阿魏資源緊缺，時(shí)有偽品冒充。真品阿魏為大小不一的塊狀，外表暗黃色或黑棕色，隨著儲(chǔ)藏時(shí)間的增加會(huì)變成紅棕色。新鮮采集的阿魏因其斷面為乳白色或淺黃棕色，或紅棕色交錯(cuò)相間，又被成為“五彩阿魏”[83]。阿魏以濃烈的蔥蒜樣惡臭而聞名，偽品常使用蔥屬植物的鱗莖加工來(lái)冒充，但臭味卻不夠濃烈[83]。此外，次品阿魏經(jīng)常會(huì)加入大量淀粉，在理化鑒別時(shí)加入稀碘液呈現(xiàn)藍(lán)紫色；用顯微鏡觀察時(shí)，也能檢出大量淀粉粒的存在，而正品阿魏中并不含有淀粉粒[84-85]。真品阿魏加水研磨后，是白色乳狀液體[83]。市場(chǎng)上的偽品阿魏也常摻入泥沙，在加水研磨后出現(xiàn)土黃色渾濁液體，并含有不溶性沙粒狀沉淀物[85]。

4.3 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀和改進(jìn)

《中國(guó)藥典》2020年版中對(duì)阿魏的質(zhì)量控制是對(duì)阿魏酸進(jìn)行檢識(shí)，對(duì)水分、總灰分、浸出物、揮發(fā)油進(jìn)行測(cè)定[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）、高效液相色譜（HPLC）、指紋圖譜等多種方法也應(yīng)用于阿魏中揮發(fā)油、多糖等成分的分析檢測(cè)[59,86-87]。現(xiàn)行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)研究尚沒(méi)有針對(duì)阿魏屬特征藥效物質(zhì)倍半萜類和倍半萜香豆素開展的相關(guān)工作。

阿魏中倍半萜類和倍半萜香豆素類化合物含量豐富、結(jié)構(gòu)多樣，具有多種藥理活性，本課題組前期研究中，利用超高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-Q/TOF-MS）技術(shù)對(duì)這些特征性成分進(jìn)行系統(tǒng)全面的檢識(shí)，發(fā)現(xiàn)了區(qū)別道地阿魏和市售偽品、次品阿魏的差異性標(biāo)志物，有助于建立準(zhǔn)確快速、具有專屬性的阿魏質(zhì)量控制方法。此外，基于對(duì)阿魏功效的深入挖掘和拓展，可以進(jìn)一步針對(duì)阿魏不同功效對(duì)應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，建立更加個(gè)性化的質(zhì)量控制方法。如以阿魏抗神經(jīng)炎癥活性為導(dǎo)向，可制訂關(guān)于kellerin等關(guān)鍵活性倍半萜香豆素的含量限度，能更科學(xué)、有效地保證其臨床療效。

4.4 應(yīng)對(duì)策略

4.4.1 規(guī)范采集加工方法 由于阿魏要8年才能開1次花結(jié)1次果，而藥材又是在開花結(jié)果前采收。如果在開花前將成片的阿魏莖枝全部砍斷，將導(dǎo)致種子無(wú)法自然落到地上，帶來(lái)絕種的風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，阿魏的采集要合理規(guī)范，采集時(shí)要將2 cm的抽莖植株全部留下，將莖粗壯的稠密之地5 m2范圍內(nèi)留一個(gè)大的植株，以供留種之用[5]。

4.4.2 開展人工種植 針對(duì)阿魏的生態(tài)學(xué)特征、自然分布區(qū)域選擇適合的地點(diǎn)，建立人工種植基地，既是對(duì)該物種進(jìn)行保護(hù)的一種有力措施，也是促進(jìn)該物種可持續(xù)繁衍的最佳途徑。

我國(guó)傳統(tǒng)藥用的臭阿魏僅分布在新疆地區(qū)，新疆伊寧縣白石墩的阿魏灘就是我國(guó)藥用阿魏的重要產(chǎn)區(qū)。阿魏灘不僅分布有大量的新疆阿魏，也分布有少量的阜康阿魏[88]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，5種藥用臭阿魏多喜歡生長(zhǎng)在戈壁灘或荒地上[89]。其中，新疆阿魏和阜康阿魏的生長(zhǎng)地多為黏質(zhì)土壤。雖然獨(dú)特的生存環(huán)境致使阿魏人工種植需要一定區(qū)域性，但是新疆阿魏的遺傳多樣性研究表明其并未表現(xiàn)出瀕危特性，對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)能力很強(qiáng)[81]。對(duì)于新疆阿魏而言，選擇海拔在1000～1300 m的北疆地區(qū)，保障土壤pH值在7.0～8.5，年平均氣溫在12.2 ℃，同時(shí)提供充足的水源，將有利于該植物的人工種植[90]。綜合考慮各種因素，新疆伊犁哈薩克自治州伊寧縣、尼勒克縣境內(nèi)的天山山脈山地等生態(tài)環(huán)境是新疆阿魏保育和人工種植最適宜的地方[91]。

此外，由于阿魏是多年生短命植物，只有在第8年時(shí)才能開花結(jié)果并進(jìn)行藥材采集，而且種子發(fā)芽率極低。因此，每年對(duì)阿魏種植地進(jìn)行人工補(bǔ)播阿魏種子，保障種植阿魏的成活率和每年藥用阿魏的產(chǎn)量。

人工種植既能夠緩解僅靠天然野生阿魏長(zhǎng)久地為制藥工業(yè)提供原料的壓力，也能夠促進(jìn)新疆阿魏和阜康阿魏的可持續(xù)繁殖。

4.4.3 使用替代品 基于種屬植物的親緣性，尋找功效相近的植物作為新疆阿魏或阜康阿魏的替代品可緩解部分資源不足的問(wèn)題。如較少被人們采集的圓錐莖阿魏同屬于具有蔥蒜樣臭味的臭阿魏。隨著對(duì)阿魏屬藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的不斷深入，基于植物化學(xué)成分類群分布的相似性，尋找藥用阿魏的代替品是一種新方向。

在臨床上使用時(shí)，使用具有相同功效的其他中藥進(jìn)行替代。如治療癥瘕結(jié)核時(shí)，內(nèi)服可換用三棱、地鱉蟲、凌霄花等，外用可換用冰片、樟腦、麝香等；外用治療瘰疬痰核（未潰者）時(shí)，可換用半夏、松香和天南星等[92]。

4.4.4 非藥用部位資源的利用 傳統(tǒng)藥用阿魏為植物分泌的樹脂，新疆地區(qū)也有直接將阿魏根作為藥用部位。但是對(duì)于收集樹脂之后切割的莖枝未見開發(fā)利用。應(yīng)該加大對(duì)地上非藥用部位的植物化學(xué)研究，提高植物的合理化利用。

4.4.5 利用特征性活性成分組代替原藥材 中藥活性組分是中藥中含有的能夠產(chǎn)生一定臨床療效的化學(xué)成分的總稱，單味藥中有效組分組成或比例不同，產(chǎn)生藥理效應(yīng)亦不同，通過(guò)改變單味藥中有效組分的比例以增強(qiáng)、擴(kuò)展療效可從中篩選出藥效優(yōu)良的現(xiàn)代新藥[93-94]。阿魏屬藥用植物具有顯著的化學(xué)成分類群，基于對(duì)植物特征藥效物質(zhì)群的研究，可使用以下2種方法尋找能夠代替原植物入藥的活性組分。（1）利用中藥指紋圖譜-活性雙導(dǎo)向，找到阿魏中高含量的活性成分。按照中藥指紋圖譜提示的各藥效成分之間的含量多少來(lái)配比，進(jìn)行體內(nèi)外活性驗(yàn)證，找到能夠代替阿魏相應(yīng)功效的配伍使用的有效成分。（2）通過(guò)代謝組學(xué)的方法，找到阿魏中藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)標(biāo)志性成分，作為阿魏配伍組分的依據(jù)。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，新疆阿魏提取物及其富含的倍半萜香豆素類化合物均具有顯著抑制神經(jīng)炎癥的作用。將kellerin、fekrynol等有效成分或有效成分的體內(nèi)代謝物按照不同比例配比，探討配伍后組分能否代替新疆阿魏發(fā)揮神經(jīng)炎癥抑制作用，對(duì)阿魏創(chuàng)新藥的開發(fā)和保護(hù)阿魏自然資源具有重要意義。

5 結(jié)語(yǔ)

阿魏是我國(guó)的一種傳統(tǒng)中藥，應(yīng)用歷史悠久，臨床上常用于胃腸道相關(guān)疾病、腫瘤、傳染病的防治，但面臨著資源瀕危的風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)阿魏歷代本草進(jìn)行了考證，對(duì)現(xiàn)代臨床應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)阿魏屬藥用植物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性的研究進(jìn)展進(jìn)行了整理。此外，對(duì)阿魏現(xiàn)有資源問(wèn)題進(jìn)行了分析，并提出了相應(yīng)的可行性解決方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿魏自《唐本草》以來(lái)，就是一味珍稀的中藥，在漢族、維族使用廣泛，對(duì)于消除食積肉積、殺寄生蟲、防治傳染病、治療癌癥方面有著獨(dú)特的功效。現(xiàn)代植物化學(xué)和藥理學(xué)研究表明，阿魏屬植物含有香豆素類、倍半萜類、含硫類、芳香類以及其他類型的化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抑菌、抗病毒和殺蟲等藥理活性。在近5年的研究中，新發(fā)現(xiàn)阿魏也具有壯陽(yáng)和改善坐骨神經(jīng)損傷的藥理活性。

本文通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)新疆仍是阿魏分布的主要產(chǎn)區(qū)。但是近年來(lái)，隨著環(huán)境惡化，新疆阿魏、阜康阿魏等阿魏原植物的不合理采收、過(guò)度放牧等原因，使得阿魏資源瀕臨滅絕。此外，市場(chǎng)上阿魏價(jià)格昂貴，偶爾出現(xiàn)蔥屬鱗莖來(lái)冒充阿魏、在阿魏中摻入淀粉和黃沙的情況。就目前的情況，必須對(duì)阿魏資源進(jìn)行保護(hù)，規(guī)范阿魏原植物的采集加工方法，并開展人工種植；尋找阿魏可使用替代品、增加對(duì)阿魏非藥用部位資源的利用；同時(shí)利用特征性活性成分組代替原藥材的使用。此外，也要制定相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而保障人民群眾的用藥需求和用藥安全。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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“Preexistence” and “present life” of traditional Chinese medicine

GUO Ting-ting, ZHOU Ya-ping, DANG Wen, MENG Chu-ren, ZHOU Di, CHEN Gang, LI Ning

Key Laboratory for TCM Material Basis Study and Innovative Drug Development of Shenyang City, School of Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

Awei () is a traditional medicinal resource in China, which has a medicinal history more than 1300 years. It has spicy and pungent taste with warm nature, and has the effects of eliminating indigestion, dissipating mass and killing insects. Modern studies have shown that the characteristic components ofcontain sesquiterpenes, coumarins, and volatile oils, with many pharmacological activities like anti-inflammation, antitumor, and anti-oxidation. In recent years, due to environmental degradation and excessive exploitation, the wild resources ofare on the verge of extinction. And, there is a serious abuse of counterfeit and defective products ofin the market. In this paper, through the systematic literature review, combined with research work of the research group, the herbal textual research ofwas conducted, and research progress on effective materials and pharmacological activities ofwere summarized. Meanwhile, the new use, quality control methods and innovative Chinese medicine research direction ofwere also explored, in order to provide some new ideas for its rational utilization.

; herbal textual research; effective materials;quality control; rational utilization of resource

R281.3

A

0253 - 2670(2021)17 - 5401 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.032

2021-07-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（U1903122）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81872768）；興遼英才人才計(jì)劃項(xiàng)目（XLYC1807118）；沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目（2021jgkx010）

郭婷婷（1994—），女，博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锘瘜W(xué)。E-mail: 18835170711@163.com

李 寧，沈陽(yáng)藥科大學(xué)64期中藥學(xué)專業(yè)校友，教授，沈陽(yáng)藥科大學(xué)中藥學(xué)院副院長(zhǎng)，天然藥物化學(xué)學(xué)科主席，基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，入選“興遼英才計(jì)劃”青年拔尖人才、遼寧省百人層次。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金7項(xiàng)，獲授權(quán)發(fā)明專利22項(xiàng)，曾獲中國(guó)藥學(xué)會(huì)施維雅化學(xué)獎(jiǎng)、遼寧省科技進(jìn)步獎(jiǎng)、遼寧省自然科學(xué)成果獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)，主要從事中藥、天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量控制的研究。Tel: (024)43520739 E-mail: liningsypharm@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]