環維黃楊星D的結構修飾及黃楊寧片的劑型改進研究進展

高 暢，阮靜雅，張紫鑫，吳麗杰，王 濤，張 祎

環維黃楊星D的結構修飾及黃楊寧片的劑型改進研究進展

高 暢，阮靜雅，張紫鑫，吳麗杰，王 濤*，張 祎*

天津中醫藥大學 天津市中藥化學與分析重點實驗室，天津 300167

環維黃楊星D（cyclovirobuxine D，CVB-D）為小葉黃楊及其同屬植物的主要活性成分，具有保護心腦血管等多種藥理作用。以其為主要成分的臨床常用藥黃楊寧片對于冠心病和心絞痛具有明確治療作用。但是，在臨床應用過程中發現，黃楊寧片作為一種口服片劑，存在著水溶性差、生物利用度低，在胃腸道內具有多個吸收位點、釋藥不穩定，難以透過血腦屏障，并具有心臟蓄積及肝腎毒性等缺點。因此，有必要通過結構修飾或劑型改變來解決CBV-D存在的上述問題。對CVB-D的結構修飾及黃楊寧片劑型改進的研究進展進行綜述，以期為其進一步的研究開發提供理論依據。

環維黃楊星D；衍生物；結構修飾；黃楊寧片；劑型改進；防治心腦血管疾病

環維黃楊星D（cyclovirobuxine D，CVB-D，圖1）是從黃楊科植物小葉黃楊Siebold & Zucc. var.Rehd. et Wils.及同屬植物中提取分離得到的具有廣泛生理活性的甾體生物堿[1]。早在1969年，中國人民解放軍衛生隊在對民間驗方進行挖掘時就發現，含黃楊木的“郭氏驗方”可用于治療多種心臟疾病[2]。1974年之后，對黃楊木開展了一系列研究，發現其主要藥效物質CVB-D（質量分數約為0.321%）[3]能通過改善心肌舒縮功能[4]、抗心肌缺血[5]、抗心肌損傷[6]、抗心律失常[7]、改善血流動力學與血液微循環[8]等發揮對心血管的保護作用。同時，CVB-D還對腦血管具有很好的保護作用，可用于預防和治療缺血性腦卒中[9-10]。

圖1 環維黃楊星D的化學結構

基于其良好的生物活性，南京軍區空軍后勤部衛生處以CVB-D為主要成分，制備了黃楊寧片，用于臨床試驗，發現其對心絞痛等疾病療效顯著[11]。2000年，黃楊寧片作為我國繼青蒿素、麻黃堿后的又一具有廣闊應用前景的臨床新藥，被《中國藥典》按成方制劑和單味制劑收載，用于治療氣滯血瘀所致的心腦血管疾病，如心律失常、冠心病、心絞痛[12]等臨床證候。然而，研究發現CVB-D具有心臟蓄積[9]及肝腎毒性[13-14]。同時，CVB-D還具有水溶性差、口服起效慢、生物利用度低，在胃腸道內具有多個吸收位點、血藥濃度達峰時間長、釋藥不穩定、難以透過血腦屏障等缺點，對于重度患者和吞咽困難患者的治療比較受限[9,15]。為解決上述存在問題，國內外專家學者開展了大量的結構修飾與構效關系研究及其新劑型的探索。本文以修飾位點分類，對近10年來CVB-D的結構修飾及衍生物的活性研究進展進行綜述。同時，對黃楊寧片劑型改進的研究進展加以討論，以期為其進一步的研究開發提供理論依據。

1 CVB-D的結構修飾

CVB-D結構中便于結構修飾的位點主要有3個，分別為3-氨基、20-氨基及16-羥基，主要的結構修飾反應包括成鹽、酰基化以及聚乙二醇化，從而形成了豐富多樣的衍生物。通過對上述3個位點的修飾，不僅能達到增加溶解度、降低毒副作用的目的，還能改善CVB-D的藥理活性，為其作為心腦血管和阿爾茨海默病等疾病治療藥物的研發提供思路。

1.1 3-氨基、20-氨基的衍生化

為了解決CVB-D水溶性差、溶解度低的問題，專家學者合成了CVB-D的鹽酸鹽[16]、檸檬酸鹽[17]以及富馬酸鹽[18]等一系列無機或有機鹽衍生物。研究表明CVB-D的3-氨基、20-氨基鹽酸鹽JLX001（圖2）可通過下調血栓素/磷脂酶C-β-3/蛋白激酶C通路抑制缺血性腦損傷，并減輕腦損傷引起的腦梗死和腦水腫[19]。JLX001還可通過調節氧化應激、抗炎，抑制Toll樣受體2/4-核因子-κB信號通路[16]，下調c-Jun氨基末端激酶信號通路，減少神經元凋亡[20]，上調腺嘌呤核糖核苷酸依賴的蛋白激酶-UNC-51類似自噬激活激酶1信號通路激活誘導自噬[21]，或通過降低基質金屬蛋白酶9的表達和激活Wnt/β-聯蛋白信號通路，減輕缺血性腦損傷[22]。

圖2 JLX001的化學結構

以含氮雜環具有獨特的生物活性、較低的生物毒性和較高的水溶性為依據，向濤課題組[1,23]對CVB-D結構中的3-氨基、20-氨基進行酰化反應，得到了含有氮雜環的CVB-D系列酰胺產物（1～14，圖3），并以ICR小鼠為模型，研究對比了CBV-D及其酰胺衍生物的耐缺氧生物活性。結果表明，與對照組相比，化合物2、8～14能延長缺氧環境下小鼠的生存時間。將CVB-D的單、雙取代衍生物進行對比，小鼠耐缺氧實驗結果提示雙取代衍生物的活性明顯強于單取代衍生物，其中，差異最為明顯的是化合物3與10、化合物6與13這2組衍生物。同等給藥劑量（7.5 mg/kg）下，單取代化合物3和6的延長率小于?5%，而雙取代化合物10、13的延長率高達20%以上，明顯優于CVB-D組（17.52%），顯著提高了機體的耐缺氧能力。構效關系研究表明，C-3、C-20位二酰胺化衍生物活性顯著強于C-3位單酰胺化衍生物，咪唑或嗎啉基的引入可將其活性提高約25%。

為了解決市售黃楊寧片水溶性差、有效成分含量低的問題，蔡蘋[24]對CVB-D結構中20-氨基進行了藥物設計，合成了多個CBV-D與丹參酮ⅡA的復合物（15～18，圖4）。這些復合物與CVB-D和丹參酮ⅡA相比，顯著改善了二者在水中的溶解性，同時保留了二者防治心血管類疾病的藥效。藥理實驗結果表明，以上改造得到的復合物均可延長小鼠的耐缺氧時間，提升耐缺氧能力，與CVB-D相同給藥劑量（3 mg/kg）比較，化合物16～18的作用更好。其中，CVB-D組小鼠的耐缺氧時間為23.17 min，化合物17～19可將小鼠的耐缺氧時間均提升至23.73 min以上。

1.2 16-羥基的衍生化

高署等[25]對CVB-D的16-OH進行結構修飾，共得到32個衍生物（19～50，圖5）。并對化合物19～28、30～42、47和48進行了耐缺氧和抗心肌缺血實驗研究。結果表明，上述化合物均能顯著延長小鼠在缺氧環境中的存活時間，與黃楊寧組[（52.482±7.823）min]相比，化合物24、26、28、35可將小鼠存活時間提升至59 min以上；化合物23、24、26、28、35、38和42可抑制冠狀動脈左前降支結扎的大鼠心臟ST段抬高，抑制率均大于55%，明顯高于黃楊寧組（大鼠心臟ST段抬高抑制率為44%），具有較好的抗心肌缺血作用。

圖3 化合物1～14的化學結構

圖4 化合物15～18的化學結構

采用類似方法，南敏倫等[26]合成了系列CVB-D的16-OH酰化衍生物（51～62，圖5）。體外實驗結果表明，所有化合物均具有抑制乙酰膽堿酯酶的作用，特別是化合物58～60、62的半數抑制率（half maximal inhibitory concentration，IC50）值均小于5.60 μg/mL，低于CVB-D（6.05 μg/mL）。研究探討了CBV-D及其衍生物51～62對β-淀粉樣蛋白片段25～35誘導人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞損傷的神經保護作用，發現它們對SH-SY5Y細胞均有不同程度的保護作用，與CVB-D相比，化合物58～60、62的細胞存活率更高、半數有效量更低。在相同劑量（100 μg/kg）下，CVB-D組的細胞存活率為82.68%，而化合物58～60、62可使其提升至85%以上。提示CVB-D衍生物可通過改善膽堿能系統的損傷發揮防治阿爾茨海默病的作用。

1.3 3-氨基、20-氨基或16-羥基的聚乙二醇衍生化

聚乙二醇是一類聚醚化合物，可通過自身的乙氧基與水形成氫鍵，在水和有機溶劑中均有良好的溶解性能[27]。藥物與聚乙二醇偶聯衍生化后，其水溶性及半衰期（1/2）均得到改善。CVB-D及其鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽等多種有機酸鹽和無機酸鹽均可與聚乙二醇的2個或多個端基發生衍生化，形成二聚體或多聚體[28]，不僅能改善CVB-D的溶解性，還可減輕毒副作用。徐立華等[29]對大鼠分別連續28 d尾iv聚乙二醇衍生化CVB-D（PEGylated cyclovirobuxine D，PEG-CVB-D）和CVB-D，發現與對照組比較，CVB-D（4 mg/kg）能升高雌性大鼠血液的尿酸水平，而PEG-CVB-D低、中、高劑量（2、4、8 mg/kg）組較對照組無明顯差異；肝組織病理學切片結果表明，在相同劑量下，PEG-CVB-D組的毒性明顯低于CVB-D組。以上研究結果提示聚乙二醇修飾可有效降低CVB-D的肝、腎毒性。

迄今為止，對CVB-D的結構修飾方式局限于化學衍生化方法，其修飾產物的相關藥理作用均得到了顯著提升，但該方法存在副產物多、結構修飾方向較為局限等缺點。因此，在后續研究中，專屬性強、作用條件溫和可控，產物收率高，能突破常規化學方法無法完成的合成反應、酶轉化和微生物轉化方法應得到重視。

2 CVB-D劑型及給藥方式的改進

作為脂溶性生物堿，CVB-D水溶性差、口服生物利用度低，且其以口服形式進入體內后，經過肝腸循環，在胃腸道內具有多個吸收位點，這使得CVB-D體內吸收的藥-時曲線呈現出明顯的雙峰現象，致使藥物有效血藥濃度不易維持[30]。此外，在治療腦部病變時，由于其血腦屏障透過率低，使得藥物的腦內生物利用度過低，難以達到治療效果等。近年來，為了解決上述問題，國內外專家學者將研究熱點聚焦于其劑型改造方面。

2.1 改造CVB-D劑型以提高生物利用度和改善藥物釋放的穩定性

2.1.1 改造CVB-D劑型以提高生物利用度

（1）CVB-D羥丙基-β-環糊精包合物（cyclovirobuxine D hydroxypropyl-β-cyclodextrin complex，CBHD）：溶解度是影響藥物生物利用度的重要因素。對于水溶性差的藥物，應用環糊精分子的空穴結構對其進行包嵌形成環糊精包合物是改善溶解度的一種行之有效的方法。陳靜等[15]使用研磨法制備CBHD，并對大鼠進行ig給藥。實驗結果提示，與CVB-D相比，CBHD顯著提高了最大血藥濃度（max）和藥-時曲線下面積（AUC0-t），延遲了達峰時間，延長了1/2，使得其相對CVB-D的生物利用度高達248.58%。

（2）CVB-D磷脂復合物（cyclovirobuxine D phospholipid complex，CBPC）：磷脂復合物是應用電荷遷移作用，使藥物和磷脂分子形成較穩定的化合物或絡合物。這一復合物的形成可較大程度地提升藥物的溶解性能、胃腸道吸收率、體內作用時間和生物利用度。

陳靜等[30]采用星點設計-效應面法對CBPC進行工藝優化，以篩選出的最佳工藝合成復合物后對大鼠進行ig給藥并收集其血樣。結果表明， CBPC的AUC0～t、max和平均駐留時間（MRT0～t）分別增加了2.74、1.19、1.81倍。由于磷脂具有親脂性，還能發揮表面活性劑的作用。因此，CBPC既能增加藥物的水溶性，促進藥物的吸收，與CVB-D相比，其相對生物利用度可達274.84%；同時，其良好的親脂性能還能延長CVB-D向生物膜的擴散時間，顯示緩釋效果。

在以上研究過程中發現，CVB-D的環糊精包合物和磷脂復合物均可通過增加溶解性達到提高生物利用度的作用，但其效果仍未達到理想狀態。為了進一步提升其生物利用度和腸道靶向性，陳靜[31]在上述研究的基礎上將CVB-D與親脂的磷脂復合物及親水的羥丙基-β-環糊精包合物相結合，制備得到CVB-D羥丙基-β-環糊精磷脂復合物（cyclovirobuxine D hydroxypropyl-β-cyclodextrin complex，CBHP）。給藥后大鼠藥動學參數的變化提示，與CVB-D相比，CBHP不僅可明顯提升1/2和MRT0-t，還可顯著提高藥物在小腸內的吸收速率常數、吸收百分率和有效滲透率，從而降低清除率。以上結果提示，CBHP可通過降低清除率、延長藥物在體內的時間而改善相對生物利用度，并具有研制成結腸靶向制劑的潛力。

（3）CVB-D納米制劑：納米制劑因具有粒徑小的特點，在改善藥物溶解性、提高生物利用度方面同樣具有廣泛應用。張景勍等[32-33]聯用磷脂復合物、包合物及納米乳3種技術，制得CVB-D的水包油型環糊精磷脂復合物納米乳和油包水型環糊精磷脂復合物納米乳2種包合物，其AUC0-t大于磷脂復合物、包合物及納米乳3種技術單獨使用的總和，其生物利用度明顯高于單獨使用1種技術或2種技術所制包合物。該方法工藝簡單、成本低廉、便于工業化生產。

除納米乳外，納米混懸液在提高藥物溶解度方面同樣具有良好的作用。楊建宏等[34]以CVB-D、超級崩解劑和穩定劑為原料，合成納米混懸液，使藥物以納米的尺寸存在于混懸液中。該納米混懸液顆粒小、穩定性高，藥物的溶解速度和程度明顯得到了提高，進而提升了其生物利用度。

（4）CVB-D固體分散體：癸酸鈉是一種安全的腸道促吸收劑，多作用于細胞內和胞旁的通路而改善腸道黏膜的通透度，促進藥物的吸收，提高其血藥濃度和生物利用度。南敏倫等[35]選用CVB-D、載體材料和癸酸鈉制成固體分散體，相較于藥物單體，其固體分散體的表觀溶解度提升了7～8倍，體外溶出度提升了5倍，相對生物利用度增加了25%以上。藥效學實驗結果表明，CVB-D固體分散體可改善超氧化物歧化酶活力、抑制丙二醛生成，提升腦系數、降低乙酰膽堿酯酶分泌，發揮預防阿爾茨海默病老年癡呆癥的作用，且這種作用明顯強于陽性藥和CVB-D。

2.1.2 改造CVB-D劑型以改善藥物釋放穩定性 目前，市售黃楊寧片存在藥物突釋所致的釋藥不穩定性及需頻繁給藥[36]等缺點，給患者的生活帶來不便。為了增強患者的順應性，具有控釋、緩釋作用的劑型近年來受到了極大關注。

王玉華等[37]將CVB-D應用羥丙基-β-環糊精包合后，其溶解度可增加至原來的10.7倍。以此包合物為制劑中間體，加入輔料制成CVB-D包合物微孔滲透泵控釋片。其體外釋藥曲線表明該制劑可以恒速釋放CVB-D，體外試藥曲線表明在第2、4、6、8、10 h，CVB-D包合物微孔滲透泵控釋片的累積釋藥量約為物理混合物微孔滲透泵控釋片的2倍，此劑型使CVB-D釋放速度減小，利于維持血藥濃度，達到減毒增效的目的。

2.2 改變CVB-D給藥方式以提高生物利用度和改善藥物釋放的穩定性

2.2.1 改變CVB-D給藥方式以提高腦內生物利用度 CVB-D具有潛在的腦保護作用，但由于血腦屏障的存在，藥物分子很難進入腦內而發揮藥效，導致了其較低的腦內利用度。腦靶向的經鼻給藥方式可繞開血腦屏障，靶向進入腦內直接發揮作用，為解決這一問題提供了新的思路。

聚山梨酯80是一種表面活性劑，因其結構與低密度脂蛋白類似，能和低密度脂蛋白的受體結合，通過內吞作用進入大腦，常作為腦靶向制劑出現。Wei等[38]采用薄膜蒸發和超聲技術合成了CVB-D血管緊張肽-聚山梨醇酯80脂質體包合物（angiopep-conjugated polysorbate 80-coated liposomes，T80-An2-CVB-D-Lps），分別對血腦屏障的體內和體外模型進行給藥，評價不同給藥方式和載藥材料對藥效的影響。研究結果表明，與非靶向脂質體和CVB-D溶液相比，T80-An2-CVB-D-Lps對于血腦屏障的穿透能力更強。藥效學實驗結果表明，對大鼠經鼻腔給予T80-An2-CVB-D-Lps后，腦中曲線下面積含量與血液中AUC含量的比值明顯高于其他組，其數值分別為鼻腔給藥非靶向制劑組、鼻腔給藥CVB-D溶液劑組、尾靜脈注射T80-An2-CVB-D-Lps組的1.73、1.26、2.74倍。以上研究結果提示，鼻腔給藥T80-An2-CVB-D-Lps具有良好的腦靶向性。

除聚山梨酯80外，殼聚糖作為一種陽離子聚合物，同樣可通過血腦屏障達到腦組織中，常作為靶向制劑和緩釋制劑的藥物載體。魏家保[39]使用離子交聯法合成有殼聚糖包裹的CVB-D納米粒，并評價了不同給藥方式（口服、注射和鼻腔）對藥動學參數和腦靶向指標的影響。結果表明，鼻腔給藥組大鼠的腦局部藥動學參數和腦靶向指標最高，與ig組相比，鼻腔給藥在血液和腦組織中的絕對生物利用度分別提升了8%、20%。此外，在評估該劑型的靶向性時發現，鼻腔給藥納米粒組大鼠的嗅球、海馬、剩余腦組織的藥物濃度明顯高于鼻腔給藥溶液劑組和尾靜脈注射納米粒組，提示CVB-D可通過嗅球通路、體循環和三叉神經通路入腦。以上結果表明，CVB-D納米粒鼻腔給藥有希望研發成腦靶向性制劑。

2.2.2 改變CVB-D給藥方式以改善藥物釋放的穩定性 制成貼劑的藥物可經由皮膚吸收入血，避免肝臟的首關效應，更加有助于釋藥穩定性的提高。基于貼劑的以上優點，周莉玲等[36]采用有機溶劑分散法制得了一種使用安全、療效穩定的CVB-D控釋貼劑。其體外透皮速率常數明顯高于參比貼劑，藥物透皮曲線提示該劑型可連續48 h恒定地釋放藥物，維持血藥濃度，避免出現波動。藥效學實驗結果表明該貼劑對于心肌缺血和心律失常的動物模型能發揮預防、治療的作用，且隨著用藥劑量的增加，可呈現控釋長效的效果。以上貼劑既避免了CVB-D溶解度差導致的低生物利用度，也通過控釋技術解決了釋藥不穩定的缺點，但其相對低的載藥量始終是其在中藥開發領域的瓶頸之一，因此，其后續研發應注重尋找載藥量更高的材料，提升藥效。

3 結語

近年來，隨著CVB-D衍生化及劑型改造研究的開展，其3-氨基、20-氨基或16-羥基衍生物作用于心血管疾病的有效性已經得以闡明。CVB-D衍生物在耐缺氧、抗心肌缺血、神經保護等方面的活性明顯優于母核結構。目前，雖然以CVB-D為主要成分的口服片劑黃楊寧片已經上市，但通過衍生化和劑型改造改善其水溶性和生物利用度，改善肝腸循環引起的釋藥不穩定性，以及改善腦內生物利用度等方面的研究尚處于探索階段，將其衍生物進行劑型改造用于治療心血管疾病依然具有廣闊的應用前景。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Reaearch progress on structural modification of cyclovirobuxine D and dosage form improvement of Huangyangning Tablets

GAO Chang, RUAN Jing-ya, ZHANG Zi-xin, WU Li-jie, WANG Tao, ZHANG Yi

Tianjin Key Laboratory of Traditional Chinese Medicinal Chemistry and Analytical Chemistry, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300167, China

As the main active constituent ofandplants, cyclovirobuxine D (CVB-D) has a variety of pharmacological effects such as cardio-cerebrovascular protection. Huangyangning Tablets (黃楊寧片), a commonly used clinical drug with CVB-D as its main ingredient, has a clear therapeutic effect on coronary heart disease and angina pectoris. However, in the process of clinical application, it was discovered that Huangyangning Tablets, as an oral tablet, had the disadvantages of poor water solubility, low bioavailability, multiple absorption sites in the gastrointestinal tract, unstable drug release, difficulty in penetrating the blood-brain barrier, as well as heart accumulation, liver and kidney toxicity, etc. Therefore, it is necessary to solve the above-mentioned problems through structural modification and/or dosage form change. Reaearch progress on structural modification of cyclovirobuxine D and dosage form improvement of Huangyangning Tablets are reviewed in this paper, in order to provide theoretical basis for its further research and development.

cyclovirobuxine D; derivative; structural modification; Huangyangning Tablets; dosage form improvement; prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases

R284.3

A

0253 - 2670(2021)17 - 5437 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.035

2021-07-08

國家自然科學基金面上項目（82074118）

高 暢（1997—），女，碩士研究生。Tel: (022)59596163 E-mail: GC087159@163.com

王 濤，沈陽藥科大學57期日語藥學專業校友，研究員，天津中醫藥大學研究生院院長，國務院政府特殊津貼獲得者、教育部新世紀優秀人才、杰出津門學者，研究方向為中藥藥效物質基礎研究。Tel: (022)59596163 E-mail: wangtao@tjutcm.edu.cn

張 祎，沈陽藥科大學61期藥物分析專業校友，教授，博士生導師，教育部新世紀優秀人才，天津市131人才一層次人選，天津市高校“學科領軍人才培養計劃”人選，主持了5項國家級課題；獲得天津市科技進步二等獎及教育部科技進步獎共3項；研究方向為中藥藥效物質基礎研究。Tel: (022)59596163 E-mail: zhwwxzh@tjutcm.edu.cn

[責任編輯 崔艷麗]