以人參為基源的創新藥物研究與開發——人參皂苷綜合技術開發方案

李平亞，馮 浩，劉金平，王翠竹，李 卓*

以人參為基源的創新藥物研究與開發——人參皂苷綜合技術開發方案

李平亞1，馮 浩2，劉金平1，王翠竹1，李 卓1*

1. 吉林大學藥學院，吉林 長春 130021 2. 吉林大學基礎醫學院，吉林 長春 130021

人參e作為“百草之王”，藥用歷史悠久，隨著科學研究的不斷深入，人參的藥學物質基礎更加明確，藥理活性更加清晰，作用機制不斷闡明。以人參為基源的創新藥物研究與開發步入了快車道，尤其是人參皂苷綜合開發技術方案的提出，為人參皂苷創新藥物的開發提供了新的思路，必將產生系列治療心腦血管疾病、治療神經系統疾病、提高免疫功能及抗腫瘤等方面的創新藥物，提升人參產業的高科技含量，促進大健康產業的高質量發展。

人參；人參皂苷；達瑪烷型；齊墩果酸型；奧克梯隆型；創新藥物；研究與開發

人參eC. A. Meyer為五加科人參屬植物，因其極高的藥用價值備受中西醫推崇。早在《神農本草經》中就有記載：“人參主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智，久服輕身延年”。2012年我國正式批準人參為新資源食品，從而人參作為藥食兩用天然資源，迎來了產業發展的新時代，擴大了人參的應用范圍，延長了人參的產業鏈。人參富含人參皂苷類、人參多糖類、人參多肽類、甾醇類、蛋白質、氨基酸、黃酮類、核苷酸類、有機酸類、維生素類及無機元素營養成分及功能因子，是人參作為“百草之王”的物質基礎。自20世紀50年代以來，人參的科學研究取得了長足的發展，圍繞人參種植及新品質培養、藥理藥化及毒理、入血成分及作用機制、結構修飾及創新藥物開發等方面取得了豐碩成果，其中《中國人參》《人參皂苷NMR標準圖譜》[1]、《人參營養成分及功能因子》[2]及[3]等專著代表了人參不同研究領域的科技結晶。

人參皂苷是人參的主要營養成分及功能因子。目前人參屬植物中分離出的人參皂苷約有300種[4]，而從人參不同部位發現的人參皂苷（元）及結構修飾人參皂苷（元）200余種，在食品、保健品及藥品中應用廣泛，尤其在創新藥物開發領域具有良好的臨床應用前景。近年來圍繞人參皂苷創新藥物開發開展的大量研究取得了許多重大科研進展。

1 人參皂苷的結構和藥理作用

人參皂苷屬于三萜類皂苷，根據母核的不同分為達瑪烷型、齊墩果酸型和奧克梯隆型人參皂苷（圖1）。其中達瑪烷型人參皂苷母核為四環三萜，又依據C-6位是否有取代基分為人參二醇組皂苷和人參三醇組皂苷。齊墩果酸型人參皂苷屬于五環三萜皂苷，是以齊墩果酸為母核的人參皂苷。而奧科梯隆型人參皂苷是達瑪烷型人參皂苷側鏈含有含氧五元環的三萜皂苷，是西洋參特有的人參皂苷類型。

人參皂苷的藥理作用主要表現在保護心臟[5]、抗腫瘤[6]、緩解糖尿病及并發癥[7]、保護神經系統[8]等方面（表1），這些疾病都具有成因復雜的特點。其中氧化應激反應以及炎癥反應廣泛存在于發病部位，是共性的機制。而人參皂苷的抗氧化與抗炎活性已被大量的實驗數據所證實[9-11]。多種人參皂苷也可通過抑制心肌細胞凋亡[12-15]、維持線粒體的功能以及減輕鈣超載[16-17]等方面保護心臟、緩解冠心病。人參皂苷對包括胃癌、肺癌、肝癌等10種腫瘤具有顯著的抑制作用。人參皂苷通過抑制腫瘤細胞增殖[18-23]、誘導腫瘤細胞凋亡[24-30]、增強人體對于腫瘤細胞的免疫反應[31-33]以及抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移[34-41]等機制達到抗腫瘤的目的。且人參皂苷與其他藥物聯合應用可增強其抗腫瘤效果[42-43]。人參皂苷對于阿爾茨海默病、帕金森等由神經細胞病變導致的疾病也具有顯著的緩解作用[44-54]。另外，多種人參皂苷能夠從不同機制緩解多種糖尿病并發癥，其中涉及心臟、神經等多個系統[55-60]。

圖1 人參皂苷的不同母核結構

表1 人參皂苷的主要藥理作用及其機制

1981—2019年，天然產物及其半合成衍生物占所有批準藥物的23%，而半合成衍生物構成了其中的主要部分（19%）[61]。天然產物因其新穎的結構、顯著多樣的生物活性以及獨特的作用機制，長期以來被認為是研制新藥的資源寶庫[62]。從天然產物中尋找新藥或先導化合物的研究已是國內外研發新藥的活躍領域[63]。近年來圍繞人參皂苷創新藥物開發開展了大量研究，并取得了許多重大科研進展。

2 人參皂苷的創新藥物開發

2.1 已上市藥物

目前以人參為基源的創新藥物研究與開發取得了許多重大成果（表2）。其中以人參果總皂苷為主要有效成分的振源膠囊已經應用于臨床多年，具有治療冠心病及糖尿病雙重功能，臨床療效較好，取得了良好的經濟效益和社會效益[64]；以人參莖葉總皂苷為主要有效成分的人參莖葉總皂苷膠囊健脾益氣，用于氣虛引起的心悸、氣短、疲乏無力、納呆，也用于冠心病、更年期綜合征、隱性糖尿病及腫瘤的輔助用藥[65]；以西洋參莖葉總皂苷為主要有效成分的心悅膠囊益氣養心、和血，用于冠心病心絞痛氣陰兩虛證者[66]。

以人參皂苷Rg3單體為原料的參一膠囊，具有培元固本、補益氣血的功效，可配合化療用藥，提高機體免疫功能、改善腫瘤患者的氣虛癥狀，有助于提高原發性肺癌、肝癌的療效[67]，開啟了人參皂苷單體創新藥物開發的先河，迎來了人參皂苷創新藥物開發的新時代。

表2 已在中國獲批上市的含有人參皂苷的藥物

*多個生產單位&不同生產單位生產的同一商品名藥物的規格不同

*multiple production units &different production units produce different specifications of the same brand name drugs

2.2 臨床研究藥物

目前成功開發并開展臨床研究的有廣東泰禾生物藥業有限公司和中山大學中山醫學院科技開發中心研制的人參皂苷Rd原料藥及其人參皂苷Rd注射液（1.1類化藥，治療急性腦梗死），吉林大學與北京鑫利恒科技發展有限公司開發的20()-人參皂苷Rg3原料藥及20()-人參皂苷Rg3眼膏（1.1類化藥，抗病毒）、20()-人參皂苷Rg3注射液（1.1類化藥，抗癌）、人參皂苷Re原料藥、人參皂苷Re片（1.2類化藥，促智），浙江亞克藥業有限公司與海南亞洲制藥研發的20()-原人參二醇（1類中藥，抗癌），吉林大學與吉林華康藥業股份有限公司開發的偽人參皂苷GQ原料藥及偽人參皂苷GQ注射液（1.1類化藥，抗心肌缺血）等創新藥物，均獲得了國家食品藥品監督管理局臨床研究批件，其他在國家藥品監督管理局-藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案的藥物見表3。這些創新藥物的上市，將極大程度地解決制約人參產業發展的重大問題和科學瓶頸，造福人類。

3 人參皂苷結構修飾關鍵技術及開發創新藥物技術方案

單體人參皂苷含量較大的有人參皂苷Re、Rd、Rb1、Rg1等，可以通過提取分離得到工業化生產的量。其余人參皂苷（元）量少，只有通過結構修飾技術，才能達到工業化生產及產業化目的，如稀有人參皂苷Rg3、Rh2等。另外，雖然很多天然存在的人參皂苷本身具有一定的藥理活性，但因成藥性的不足而很少能直接應用于臨床，結構修飾在一定程度上可彌補天然產物成藥性的不足[68]。人參皂苷的結構修飾，實現了稀有人參皂苷產業化。通過人參皂苷結構定向修飾技術，解決了單體人參皂苷含量低，無法開發的難題。本課題組利用化學合成手段，實現了稀有20()-人參皂苷Rg3、Rh2和20()-原人參二醇（PPD）、擬人參皂苷GQ的產業化。其中20()-人參皂苷Rg3眼膏（1類化藥，抗病毒）完成了III期臨床研究，臨床批件號2004L04263，擬人參皂苷GQ注射液（1類化藥，抗心肌缺血），開展了II期臨床研究，臨床批件號2010L2645。

表3 進入臨床試驗的人參皂苷類藥物

3.1 人參皂苷結構修飾的關鍵技術

針對單體人參皂苷含量低，難產業化，及生物活性有待提高等重大問題，在“十一五”科技支撐計劃、吉林省“雙十工程”科技攻關等項目的支持下，開展了人參皂苷定向結構修飾的研究，在人參皂苷的結構修飾、活性篩選及人參皂苷產業化等研究領域取得了豐碩成果。

3.1.1 創新突破人參皂苷結構修飾關鍵技術，實現20()-人參皂苷Rg3、Rh2及PPD等稀有人參皂苷（元）產業化 眾所周知，人參皂苷是人參的主要有效成分，其中20()-人參皂苷Rg3、Rh2及PPD具有很強的抗癌活性，但是自然界中它們含量均十分低，如人參中含人參皂苷Rg3僅0.000 003%，難以實現工業化生產，是制約其開發抗癌藥物的主要瓶頸之一。目前有酸水解人參總皂苷制備人參皂苷Rg3（參一膠囊）的報道[69]，但其獲得的是20(/)-人參皂苷Rg3一對對映體，只有50%產物可利用。

本課題組通過首創的手性結構修飾技術，將含有相同20()-人參皂苷Rg3結構單元的人參皂苷Rb族、Rc、Rd等二醇組皂苷，在強堿、高溫條件下水解，保留相同的R1基團，去掉不同基團R2，高效轉化為稀有人參皂苷（元），分別獲得了稀有20()-人參皂苷Rg3、Rh2及PPD單一組分，質量分數達到98%以上，達到了千克級水平，突破了產業化關鍵技術，其核心技術是保持人參皂苷C-20位構型不變。其具體技術路線見圖2。

3.1.2 首次開展達瑪烷型人參皂苷向奧克梯隆型人參皂苷轉化，實現擬人參皂苷F11、GQ及DQ的產業化 本課題組[70]通過人參皂苷側鏈定向氧化環合技術發明，將達瑪烷型人參皂苷側鏈雙鍵進行氧化，得到環氧化合物，進而與C-20位-OH進行親和取代反應形成含氧五元環，創新的實現人參皂苷轉化成西洋參特有的奧克梯隆型皂苷，并獲得了系列新偽人參皂苷，包括20()-擬人參皂苷F11、偽人參皂苷GQ、偽人參皂苷元DQ，生物活性顯著增強，其核心技術是保持奧克梯隆型人參皂苷的C-20及C-24位構型不變。產品轉化率達到90%以上，產品質量分數達98%以上。其反應機制見圖3。

圖2 人參二醇組皂苷制備稀有人參皂苷Rg3、Rh2及PPD

圖3 達瑪烷型人參皂苷轉化為奧克梯隆型人參皂苷的反應機制

3.2 首次提出了單體人參皂苷創新藥物綜合開發的技術方案

本課題組首次提出了單體人參皂苷創新藥物綜合開發的技術方案。通過人參皂苷結構修飾關鍵技術，解決單體人參皂苷含量低及生物活性弱的產業化難題；針對人參的不同功效確定創新藥物的適應癥，采取不同的給藥途徑，結合臨床需求開發單體人參皂苷；核心目標是依據含量高低不同、生物活性差異，有序進行單體人參皂苷創新藥物的綜合開發。

人參皂苷創新藥物綜合開發技術方案見圖4。

4 結語

隨著人參皂苷類成分的不斷挖掘及其衍生物的不斷合成，以及現代藥理學的發展，人參皂苷在抗癌、抗炎、抗肥胖、調節代謝紊亂、改善記憶力以及保護心血管等方面取得了可喜的成果，尤其在抗腫瘤方面已取得了較好的臨床治療效果[71-72]。隨著人參皂苷的綜合開發技術方案的實施，對于人參皂苷的研究將更具有系統性、深入性，有助于進一步厘清人參皂苷的構效關系，為進一步設計具有新穎結構及更顯著藥效活性的人參皂苷及其衍生物提供理論支持，為開發出更多臨床目標明確、臨床療效確切、劑型選擇科學的創新藥物提供了科學思路。相信隨著人參皂苷系統化的研究，未來一定會涌現出一批治療心腦血管、促智及抗腫瘤的創新藥物，造福人類大健康產業的同時，弘揚中醫藥精髓，傳承精華，守正創新，實現以歷史視野、發展眼光，創新發展我國中醫藥是勢在必行的歷史使命和責任，讓人參這一瑰寶在未來中藥現代化過程中發揮出“百草之王”的功能與藥效。

圖4 人參皂苷創新藥物綜合開發技術方案

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research and development of novel drugs based one——comprehensive technology development program of ginsenoside

LI Ping-ya1, FENG Hao2, LIU Jin-ping1, WANG Cui-zhu1, LI Zhuo1

1. School of Pharmacy, Jilin University, Changchun 130021, China 2. School of Basic Medicine, Jilin University, Changchun 130021, China

ehas a long history of being recognized as “the king of herbal medicines”. With the advancement of scientific research, pharmaceutical substance basis ofeis more clear, pharmacological activities are clearer, and mechanisms of action continue to be elucidated. The development and research of innovative drug based onehas stepped into a fast lane, especially the introduction of comprehensive exploitation technical solutions of ginsenosides further shed light on the new directions of ginsenoside drug design, which will lead to novel drugs production for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, curing neurological disorders, enhancing immune functions and anticancer activities, enhance the high-tech contents of ginseng industry and facilitate the development of big health industry in a high-quality manner.

eC. A. Meyer; ginsenoside; dammarane-type; oleanolic acid-type; ocotillol type; innovative drugs; research and development

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)17 - 5350 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.027

2021-06-29

國家“十一五”科技支撐計劃（2007BAI38B04）；國家科技部重大創新藥物專項（2011ZX09401-305-26）；吉林省重大科技專項（20200504006YY）。

李平亞，沈陽藥科大學1994級博士藥物化學專業校友，吉林大學唐敖慶教授、人參創新藥物國家地方聯合工程研究中心主任，吉林省高級專家，主編《人參皂苷NMR標準圖譜》《人參營養成分及功能因子》等4部專著，榮獲科學中國人（2014）、中國產學研合作創新與促進獎創新成果獎二等獎（2018）、吉林省科學技術進步一等獎2項，主要從事天然藥物化學成分及生物活性的研究。Tel: 13804350648 E-mail: lipy@jlu.edu.cn

李 卓。Tel/Fax: (0431)85619803 E-mail: lizh0205@jlu.edu.cn

[責任編輯 崔艷麗]