活性天然產物合成策略：基于色胺炔酰胺環化合成吲哚生物堿類天然產物

楊 璐，黃榮康，劉永祥，程卯生

活性天然產物合成策略：基于色胺炔酰胺環化合成吲哚生物堿類天然產物

楊 璐1, 2，黃榮康1, 2，劉永祥1, 2*，程卯生2, 3*

1. 沈陽藥科大學無涯創新學院，遼寧 沈陽 110016 2. 沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110016 3. 沈陽藥科大學制藥工程學院，遼寧 本溪 117000

自然界中種類豐富、骨架多樣、作用機制各異的活性天然產物是新藥研發的重要源頭，然而許多天然來源的有效成分存在含量低、純化工藝復雜、難以大量獲得的問題，成為靶標確證及成藥性研究的重要障礙。因此，天然產物合成成為高效、大量、靶向獲得活性成分的重要手段。吲哚生物堿類天然產物具有結構復雜、生物活性優良等特點，是藥物發現的重要來源之一。色胺炔酰胺作為理想的合成砌塊，可以簡潔高效地構建各種吲哚生物堿母核，進而合成相關天然產物。富電炔酰胺的碳碳三鍵可被酸、金、銀、銅等催化劑活化，從而被吲哚C-3位進攻發生環化反應。色胺炔酰胺環化過程的進攻方式一般分為2類：一種是電性效應主導的進攻α位的類型，另一種是以配位效應主導的進攻β位的類型。色胺炔酰胺發生環化后級聯分子內捕獲、分子間捕獲以及重排等過程，可以快速構建出四環吲哚、β-咔啉吲哚、螺環吲哚和氮雜?并吲哚等重要的吲哚生物堿核心骨架。詳細介紹了基于色胺炔酰胺高效合成吲哚生物堿的天然產物合成策略，并總結其一般反應活性規律和特點，為吲哚生物堿類天然產物的合成、開發和利用提供參考。

色胺炔酰胺；四環吲哚；β-咔啉吲哚；螺環吲哚；氮雜?并吲哚；生物堿；合成策略

生物堿是一類廣泛存在于自然界（主要存在于植物，同時少數存在于動物、細菌、真菌）中的含有一個或多個氮原子的天然產物，因為氮原子的存在使該類化合物呈堿性，所以過去又有贗堿的稱法[1]。生物堿大多數存在著復雜的環狀結構，氮原子多包含在環內，有顯著的生物活性和分子骨架的多樣性，是中藥和天然藥物的主要有效成分類型之一，也是現代藥物發現的重要來源，如具有抗腫瘤活性的長春堿[2]、長春新堿[3]，具有興奮脊髓、增強骨骼肌緊張度作用的士的寧[4]，具有抗高血壓作用的利血平等均已被開發成藥物并廣泛應用于臨床。

據美國食品藥品監督管理局統計，1981—2019年批準的臨床新藥中，超過半數來自天然產物及其衍生物[5]，其中生物堿類天然產物占重要比例。然而許多骨架新穎、活性顯著的天然產物存在含量低、純化工藝復雜，難以大量獲得的問題，成為靶標確證及成藥性研究的重要障礙，這引起了合成化學家們的廣泛關注。其中吲哚生物堿類天然產物具有結構復雜、生物活性顯著、成藥性高等特點，成為天然產物全合成和新先導化合物發現等領域所關注的熱點[6-9]。發展高效合成吲哚生物堿類天然產物的合成策略，可以突破許多活性吲哚生物堿來源不足難以進行深入開展活性研究的障礙，為其作用機制和靶標確證等活性研究提供重要的物質基礎，從而推進活性先導化合物的發現和創新藥物的研發。

1 活性天然產物合成策略的發展

天然產物具有結構骨架多樣、生物活性顯著、作用機制復雜的特點，這些活性分子的修飾、改造和合成研究一直是藥物化學研究的熱點之一。復雜天然產物的合成研究是一項富有挑戰性的工作，完成一個天然產物的合成不僅要求每一個基團，每一個原子都必須被準確無誤地安裝到分子的合適位置上，而且要求合成策略簡潔高效。因此有機合成不僅僅是一門科學，更是一門精巧的藝術。

天然產物合成的歷史可以追溯到久遠的古代，但是真正作為一門科學，天然產物合成仍然是年輕的學科。以1828年德國化學家魏勒合成尿素為標志，天然產物合成開啟了漫長的發展之路。1828—1944年這100多年的時間里，天然產物合成科學伴隨著一系列天然產物分子（托品酮、鐵血紅素）全合成的完成一步步發展壯大。這一時期天然產物合成領域取得了顯著的進步，無論是在分子的復雜性還是合成策略的難度上都有明顯的增加。直到第2次世界大戰以后，天然產物合成才真正繁榮起來。20世紀90年代以后，新穎奇特的天然產物分子開始進入合成化學家的視野。如具有烯二炔結構的阿奇霉素、免疫抑制劑環孢霉素、抗腫瘤藥物紫杉醇等一系列新奇的結構對化學家提出了更新的挑戰。經過化學家們不懈的努力，越來越多復雜的天然產物分子被相繼合成出來，其中銀杏內酯B、卡奇霉素、紫杉醇和海葵毒素至今仍然是天然產物全合成領域頗具代表性的分子，這些都得益于天然產物合成策略的飛速發展。

通過比較不同時代化學家對天然產物合成的設計，可以看出在進行復雜性天然產物的合成設計中，化學家們往往采用獨特的合成策略與技巧來展現合成的藝術境界。事實上，有機合成化學的進化過程本身就是一部與時俱進的科學發展史。由于天然產物合成的文獻浩如煙海，不可能將其一一列舉，因此以紅霉素的合成為范例，展示不同時期的化學家們對天然產物合成策略的發展。

紅霉素是一類具有結構相似性的大環抗生素的通稱（圖1）。該類化合物在結構上具有14元環的大環內酯，而且分子中有多個連續的手性中心。紅霉素具有廣譜的抗菌活性，被廣泛地應用于臨床，拯救了無數的生命，使得紅霉素在藥物發展史上占有舉足輕重的地位。20世紀中期，人們開始嘗試紅霉素的全合成研究。由于缺少合成大環內酯及構建手性中心的有效方法，紅霉素的全合成研究進展十分緩慢。從結構學角度來看，紅霉素分子具有18個手性中心，使其可能存在的立體異構體數目高達26萬個。因此，尋求立體選擇性地合成天然光學活性的紅霉素的方法在當時是合成化學領域的一個巨大挑戰。

圖1 代表性天然產物紅霉素A的化學結構

經過合成化學家們的不懈努力，不同時代的化學家在面對同樣的目標分子采用不同的合成方法和合成策略實現了復雜天然產物紅霉素的合成。19世紀80年代Corey等[10-11]和Woodward等[12]巧妙地利用六元環作為模板成功地引入紅霉素分子中的連續手性中心，最先攻克了紅霉素全合成的堡壘，雖然在當時條件下他們未能實現完全立體選擇性地的合成[10-12]。而進入19世紀90年代以后，有機合成方法學得到了飛速的發展，高選擇性地構建立體化學手性中心已經發展成為比較成熟的方法，這一時代的合成充分展示了這些合成方法學的獨特魅力。Stürmer等[13]采用手性硼烷試劑和Sharpless環氧化合成這2種策略可控性構建手性中心；Myles等[14]巧妙地采用路易斯酸催化的Diels-Alder策略構建連續手性中心；而Evans等[15]通過手性輔基控制下的不對稱羥醛縮合反應構建大環內酯連續不對稱中心，他們都實現了紅霉素分子的對映選擇性合成。而進入新世紀以后，化學家們對全合成的定位則更趨向于高效率的合成策略。Peng等[16]和Muri等[17]的研究工作就把目光投向[3＋2]環加成反應這一高效構建手性中心的工具來實現對多個連續手性中心的引入，他們成功實現了紅霉素簡潔高效的立體選擇性合成[16-17]。

隨著合成化學家們的不斷探索，天然產物的合成策略也在不斷發展。吲哚生物堿作為一類重要的天然產物，具有結構復雜、成藥性高、生物活性優良等特點，成為天然產物全合成和新先導化合物發現等領域所關注的熱點。目前主要采用光催化自由基串聯環化[18]、分子內氧化偶聯[19-20]、有機小分子催化的Diels-Alder[21]、不對稱烯丙基取代[22]等經典策略合成相關吲哚生物堿類天然產物，但是這些策略普遍存在應用不廣泛、難以大量制備、條件劇烈等問題。因此，發展吲哚生物堿類天然產物的新合成策略有重要意義。

2 基于色胺炔酰胺構建四環吲哚生物堿骨架

炔酰胺以其獨特的化學穩定性和潛在的化學反應性，越來越廣泛地為合成化學家和藥物化學家所關注。炔酰胺碳碳三鍵的極化可實現高度區域選擇性的轉化，而且氮原子上的吸電子基團可以作為非常有效的導向/螯合基團，這些特點使得炔酰胺具有顯著的反應活性和可控的區域選擇性。因此，自21世紀初期以來，越來越多的期刊相繼報道關于炔酰胺的研究成果[23-27]，炔酰胺作為一種新興的合成砌塊，具有高活性的特點，在快速構建復雜分子結構上展現出了巨大的潛力。

含四環骨架的吲哚生物堿是生物堿中重要的一個分支，是自然界中廣泛存在的數量眾多、結構各異、活性顯著的一類天然產物（圖2）。一系列含該母核的單萜類吲哚生物堿，如馬錢子堿、白堅木堿[28]，也均展現了腎上腺素阻斷、抗心律失常、抗癌、抗瘧等豐富的生物學活性。

將炔酰胺與色胺相結合而得到色胺炔酰胺，是一種理想的合成砌塊，基于色胺炔酰胺的催化級聯反應是一種高效、實用、原子經濟性構建吲哚生物堿母核的合成策略，基于此也完成了很多卓有成效的研究工作。本文對基于色胺炔酰胺高效合成吲哚生物堿類天然產物的合成策略進行討論，并總結其一般反應活性規律和特點（圖3），為此類天然產物合成策略的進一步發展提供理論借鑒，并為吲哚生物堿類天然產物的合成、開發和利用提供參考。

2.1 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構建四環吲哚生物堿骨架

2018年，Wang等[29]報道了基于色胺炔酰胺環合策略構建四環吲哚生物堿母核的研究工作。該環化策略的關鍵底物色胺炔酰胺（4），可通過色胺衍生的磺酰胺（2）與炔基溴的銅催化偶聯反應和脫保護/氧化過程容易地制備。在Br?nsted酸催化下，質子活化羰基促進富電的吲哚C-3位進攻炔酰胺發生Michael加成反應生成螺環吲哚亞胺中間體（5），甲基酮烯醇互變后發生分子內Mannich反應，實現了吡咯并咔唑四環二氫吲哚酮骨架（7）的構建（圖4）。值得注意的是，該策略的主要優點是底物制備簡單，Br?nsted酸催化劑相對于金屬催化劑更加廉價，可以實現四環骨架的規模化制備且應用廣泛，為合成一系列含有1-吡咯并[2,3-]咔唑四二氫吲哚母核的吲哚生物堿類天然產物提供了有效途徑；缺點是目前尚未在手性Br?nsted酸催化下實現對映選擇性合成。

圖2 含四環吲哚生物堿骨架的代表性天然產物

圖3 色胺炔酰胺構建的4種主要吲哚生物堿骨架

2.2 金催化色胺炔酰胺構建四環吲哚生物堿骨架

2015年，Zheng等[30]通過色胺衍生的磺酰胺（9）與炔基溴發生銅催化的偶聯反應，簡潔地制備出關鍵的色胺炔酰胺底物（10），在金催化條件下發生吲哚C-3位進攻炔酰胺α位，生成五元螺環亞胺中間體（11），隨后串聯發生分子內羥基對吲哚C-2位亞胺捕獲，高效地構建了含氧的四環吲哚骨架（12，圖5），該策略的優點是底物制備簡單，且可以通過改變金催化劑配體的方式實現不對稱合成；缺點是含氧的四環吲哚骨架難以直接應用到相關天然產物的合成中，適用范圍受限。

圖4 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構建四環吲哚生物堿骨架[29]

圖5 金催化色胺炔酰胺構建四環吲哚生物堿骨架[30]

2019年，Herraiz等[31]報道了與劉永祥課題組相似的策略構建1-吡咯并[2,3-]咔唑四環二氫吲哚母核。該合成策略從色胺衍生的磺酰胺（13）出發，堿性條件下與三氯乙烯反應生成二氯烯胺（14），再在苯基鋰作用下消除HCl后并經鋰化與乙醛反應生成化合物（15），隨后經氧化和烯醇硅醚化得到關鍵色胺炔酰胺底物（16）。在金催化條件下實現了吲哚C-3位進攻炔酰胺串聯分子內烯醇硅醚對吲哚C-2位新形成的亞胺捕獲，最后經過去金質子化，構建出四環吲哚骨架（18）。此外，他們通過手性的金催化劑配體，實現了該骨架最高對映選擇性74%的手性合成，并以此為關鍵策略完成了吲哚生物堿(?)-vindorosine的中繼全合成（圖6）。

從以上3種策略中可以看出，當色胺炔酰胺的末端為羰基、烯醇硅醚或羥甲基等基團時，無論使用酸催化劑還是金催化劑，首先都會發生吲哚C-2位進攻炔酰胺的α位，生成五元螺環亞胺中間體；隨后亞胺中間體會很容易地被分子內的羥基、烯醇硅醚、羰基α位等親核基團捕獲，級聯構建出四環吲哚生物堿核心骨架。該類策略主要優點是可以通過改變金催化劑配體的方式實現一定的對映選擇性，為蕊木屬、馬錢屬、白堅木屬等吲哚生物堿類天然產物的不對稱全合成提供簡潔高效的合成手段，并為其相關活性研究及臨床應用提供技術支持；缺點是手性配體調控的對應選擇性有待提高，金催化劑相對于非金屬催化劑較為昂貴，在合成應用中受到限制。

3 基于色胺炔酰胺構建β-咔啉吲哚生物堿骨架

含有β-咔啉骨架的生物堿是一大類天然、合成的吲哚生物堿（圖7）。最初有研究發現，蒺藜科植物駱駝蓬入藥后可有效調節月經、治療結腸癌、瘧疾等。隨后，研究者在駱駝蓬中發現并分離出了β-咔啉類生物堿，證明該結構為其主要的生物活性成分[32]。在接下來的研究中發現，β-咔啉類生物堿及其類似物還存在于食物中，這些化合物在被人體消化吸收后可轉為組織、器官和體液中的內源性物質[33-34]。含有β-咔啉的吲哚生物堿骨架在天然產物和藥物中十分常見，如抗高血壓藥物利血平、治療功能性陽痿藥物育亨賓等。此外，許多含有此類結構的分子作為藥物先導化合物也是藥物化學家熱衷研究的對象。

圖6 金催化色胺炔酰胺構建四環吲哚生物堿骨架[31]

圖7 含β-咔啉吲哚生物堿骨架的代表性天然產物

3.1 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構建β-咔啉吲哚生物堿骨架

Zhang等[35]首次報道了Br?nsted酸催化色胺炔酰胺環化策略構建β-咔啉環系的例子，該策略從色胺炔酰胺（19）出發，通過Br?nsted酸活化炔酰胺三鍵，形成烯亞胺正離子中間體（20），吲哚C-3位進攻α位形成中間體（21），隨后發生Wagner-Meerwein重排，最后經芳構化成功構建出β-咔啉吲哚生物堿骨架（22）。此外，將該方法應用到 (±)-desbromoarborescidines A和C的全合成中（圖8）。該策略開創了使用色胺炔酰胺構建吲哚生物堿骨架的先河，主要優點是底物制備簡單高效，非金屬催化較為廉價，生成的吲哚生物堿骨架應用廣泛；缺點同樣是未能實現對應選擇性合成，在手性吲哚生物堿的合成應用中受到限制。

圖8 Br?nsted酸催化色胺炔酰胺構建β-咔啉吲哚生物堿骨架[35]

3.2 金催化色胺炔酰胺構建β-咔啉吲哚生物堿骨架

2019年，Liu等[36]從色胺衍生物（23）出發，與不同取代的炔丙酸發生縮合反應，再經與高價碘試劑的偶聯合成關鍵的色胺炔酰胺底物（25）。在炔酰胺電性效應下，金催化劑活化的炔氮三鍵被吲哚C-3位進攻α位，隨后發生碳碳鍵的[2,3]-遷移，再經金的質子化和芳構化，得到1,5-烯炔中間體（27），最后通過調控R2和R3的立體和電子效應，實現了2種不同β-咔啉吲哚生物堿骨架的選擇性構建。研究發現，當底物的吲哚氮上為供電基團，炔酰胺側鏈上為大位阻基團時，反應遵照路徑a（5--dig）進行，以最高80%的收率完成吲嗪并[8,7-]吲哚骨架（28）的構建；當底物的吲哚氮上為吸電基團，炔酰胺側鏈上為位阻較小的基團時，反應遵照路徑b（6--dig）進行，以最高75%的收率完成吲哚并[2,3-]喹嗪骨架（29）的構建（圖9）。

圖9 金催化色胺炔酰胺構建β-咔啉吲哚生物堿骨架[36]

從以上2個實例可以看出，當色胺炔酰胺的末端為氫或烷基時，無論使用酸催化劑還是金催化劑，首先都會發生吲哚C-2位進攻炔酰胺的α位，生成五元螺環亞胺中間體；此時反應過程中不存在分子內或分子間的親核試劑，就會很容易發生Wagner-Meerwein重排反應，導致碳碳鍵的[2,3]-遷移，級聯構建出β-咔啉吲哚生物堿骨架。值得注意的是，當分子內存在其他親電基團時，會被重排后生成的烯胺中間體級聯進攻，生成更復雜的吲哚生物堿核心骨架，為全合成含有相似母核的天然產物和活性分子提供一種簡潔、高效的策略。該策略的主要優點是，金催化條件下色胺炔酰胺的串聯環化可一步構建出2個環系，且通過取代基和金催化劑的調控構可建出不同的吲哚生物堿骨架；缺點是底物制備相對復雜，且生成的骨架存在官能團轉化困難的問題。

4 基于色胺炔酰胺構建五元/六元螺環吲哚生物堿骨架

螺環吲哚是一類重要的生物堿母核，其代表性天然產物主要有(?)-spirotryprostain A、(?)-communesins F和(?)-伊布莫侖等（圖10）。含該類結構的天然產物往往具有抗腫瘤、抗艾滋病、抗糖尿病、抗菌、抗氧化等一系列生物學活性[37-38]。其中，communesin家族生物堿是從青霉菌屬sp.的不同種類微生物中分離出來的吲哚生物堿，1993年，研究者從附著在腸滸苔上的青霉菌屬菌株的菌絲體中分離出了(?)-communesin A和B，并發現它們對淋巴白血病P-388細胞具有細胞毒活性，這標志著communesin家族吲哚生物堿被首次發現[39]。此外，含螺環吲哚骨架的(?)-伊布莫侖[40]作為藥物活性分子，是肽生長激素促分泌素受體激動劑。

圖10 含五元/六元螺環吲哚生物堿骨架的代表性天然產物

4.1 金催化色胺炔酰胺構建五元螺環吲哚生物堿骨架

2015年，Wang等[41]通過色胺衍生物（31）與炔基溴代物偶聯合成色胺炔酰胺底物（32），在金催化作用下吲哚C-3位進攻炔酰胺，生成五元螺環亞胺中間體（33），再在路易斯酸作用下串聯分子[1,5]氫遷移捕獲吲哚C-2位亞胺正離子，高效地構建出五元螺環吲哚生物堿骨架（34，圖11），該策略的主要優點是金催化色胺炔酰胺環化串聯分子內氫負遷移簡潔高效，且可以通過改變金催化劑配體的方式實現不對稱合成，缺點是對映選擇性仍有待提高，目前難以將其直接應用到相關手性天然產物的合成當中。

圖11 金催化色胺炔酰胺構建五元螺環吲哚生物堿骨架[41]

4.2 酸催化色胺炔酰胺構建五元螺環吲哚生物堿骨架

2018年，Liang等[42]通過色胺衍生物（35）與炔基溴代物偶聯合成出關鍵色胺炔酰胺底物（36），利用硅膠和Al2O3自身的弱酸性，質子活化羰基促進富電的吲哚C-3位進攻炔酰胺發生Michael加成反應生成螺環吲哚亞胺中間體（38），硅膠中存在的水捕獲亞胺生成半縮醛胺，隨后發生1,5-氫遷移得到螺環吲哚酮骨架（39）。該策略在無溶劑條件下實現了硅膠和氧化鋁催化的色胺炔酰胺級聯環合構建五元螺環吲哚骨架，并完成了天然產物coerulescine和horsfiline的中繼全合成研究（圖12）。該策略的主要優點是底物制備簡潔，無溶劑下反應更加綠色環保，在相關天然產物的合成中具有廣泛的應用前景；缺點同樣是難以實現對映選擇性合成，仍需進一步研究。

圖12 酸催化色胺炔酰胺構建五元螺環吲哚生物堿骨架[42]

4.3 銀催化色胺炔酰胺構建六元螺環吲哚生物堿骨架

2019年，Liang等[43]以末端苯基或烷基的色胺炔酰胺（41）為底物，在銀催化條件下由于磺酰基對銀的配位作用，富電的吲哚C-3位進攻炔酰胺的β位得到六元螺環亞胺中間體（43），該活性中間體可被不同親核試劑捕獲，阻斷Wagner-Meerwein重排，得到不同親核試劑取代的六元螺環吲哚骨架（圖13）。當在AgOTf/NFSI體系催化下，NFSI作為配體調控AgOTf的活性可以更好地活化碳碳三鍵，以漢斯酯或吲哚作為親核試劑，反應按照路徑a進行，得到氫負或者吲哚取代的六元螺環吲哚骨架（44）[43]。當在AgOTf/PPh3體系催化下，氨基甲酸叔丁酯作為親核試劑，反應按照路徑b進行，構建出吲哚C-2位氨基甲酸叔丁酯取代的六元螺環吲哚骨架（45）[31]。

從上述策略總結來看，當色胺炔酰胺的末端為羥甲基或羰基時，使用金催化劑或酸催化劑，首先也會發生吲哚C-2位進攻炔酰胺的α位，生成五元螺環亞胺中間體；亞胺中間體會被分子內的氫負捕獲，或分子間的水捕獲，從而構建出五元螺環吲哚生物堿骨架。當色胺炔酰胺的末端為苯基或烷基時，在銀催化條件下由于磺酰基對銀的配位作用，則會發生吲哚C-2位進攻炔酰胺的β位，生成六元螺環亞胺中間體；生成的亞胺中間體可被分子間的吲哚、漢斯酯和氨基甲酸叔丁酯等親核試劑捕獲，構建六元螺環吲哚生物堿骨架。上述策略為含五元/六元吲哚生物堿骨架的天然產物全合成提供了可靠的研究思路，并為相關活性分子的化學生物學研究奠定了基礎。主要優點是銀催化劑相對于其他貴金屬催化劑更加廉價，螯合作用與其他策略有所區別，生成的亞胺中間體被不同親核試劑捕獲，生成的螺環骨架更加多樣，為相關生物活性研究提供了結構多樣的吲哚生物堿類骨架結構；缺點同樣是未能實現手性配體調控的對映選擇性合成。

圖13 銀催化色胺炔酰胺構建六元螺環吲哚生物堿骨架[43]

5 基于色胺炔酰胺構建氮雜?并吲哚生物堿骨架

氮雜?并吲哚生物堿骨架是一類非常重要的結構，這種結構存在于一些吲哚類生物堿的天然產物[44]和活性分子中[45]（圖14）。但由于氫化吖庚因中七元環結構的特殊性，合成起來具有一定的難度。在已知的氫化吖庚因并[4,5-]吲哚的合成方法中，或反應條件需要用到強酸，或反應所需要的溫度較高，或所需試劑價格昂貴，或后處理麻煩且對環境造成影響等。因此，尋找出一種簡單有效的合成方法，一直是有機化學家關注的焦點。近年來，多個課題組通過色胺炔酰胺在溫和條件下發生環化重排，實現了氮雜?并吲哚生物堿骨架的構建。

5.1 銅催化色胺炔酰胺構建氮雜?并吲哚生物堿骨架

2017年，Li等[46]報道了銅催化的色胺炔酰胺級聯環化反應構建氮雜?并[4,5-]吲哚類骨架（50）的策略（圖15）。該策略以末端為苯基的色胺炔酰胺（46）為底物，通過銅催化炔酰胺α位，吲哚C-3位進攻炔酰胺β位發生環化反應生成六元螺環亞胺中間體（47），隨后經過重排過程順利地構建出罕見的氮雜?并吲哚生物堿骨架，并且通過理論計算很好地解釋該策略的逆區域選擇性。該策略的主要優點是底物制備簡潔，銅催化劑廉價易得，反應條件較溫和，生成的七元吲哚生物堿骨架十分有價值；缺點是生成的生物堿骨架相對穩定，其官能團的轉化需要進一步探索。

圖14 含氮雜?并吲哚生物堿骨架的代表性天然產物

圖15 銅催化色胺炔酰胺構建氮雜?并吲哚生物堿骨架[46]

5.2 銀催化色胺炔酰胺構建氮雜?并吲哚生物堿骨架

2019年，Pang等[47]發展了一種新型的AgOTf/ NFSI催化體系，該體系對水、空氣穩定，條件溫和、區域選擇性高、收率好，具有很好的應用前景。該策略以NFSI作為配體調控AgOTf的活性從而更好地活化色胺炔酰胺底物（51）的碳碳三鍵，由于磺酰基對銀的配位作用，吲哚C-3位進攻炔酰胺β位產生螺環中間體（53），再經Wagner-Meerwein重排，最后再進一步發生銀的質子化以及芳構化構建出氮雜?并[4,5-]吲哚骨架（68，圖16）。該策略的主要優點是底物制備簡潔，NFSI廉價易得，首次被用作配體來調控銀催化劑的活性，拓展了其在有機合成中的用途，反應條件十分溫和，易于操作；缺點同樣是生成的生物堿骨架相對穩定，在相關吲哚生物堿類天然產物的合成中應用有待進一步探索。

圖16 銀催化色胺炔酰胺構建氮雜?并吲哚生物堿骨架[47]

從上述2個實例可以看出，當色胺炔酰胺的末端為苯基或烷基時，無論在銅催化或銀催化條件下由于磺酰基對銀的配位作用，都會發生吲哚C-2位進攻炔酰胺的β位，生成六元螺環亞胺中間體；當體系中不存在任何親核試劑，就會很容易地發生Wagner-Meerwein重排反應，導致碳碳鍵的[2,3]-遷移，級聯構建出罕見的氮雜?并吲哚生物堿骨架，為全合成含有該類母核的天然產物或活性分子提供了一種簡便高效的方法和全新的研究策略。

6 結語與展望

天然產物的多樣性結構和易于與生物大分子結合的特點，決定了其在參與生命生理過程中所具有的無可比擬的優勢，這些都賦予了天然產物在新藥研發中不可替代的重要地位，天然產物是發現候選藥物和藥物先導結構的重要來源。然而天然產物種類繁多，化學結構極其復雜多樣，往往天然來源不足，限制了其成藥性研究。為了解決天然來源不足的問題，發展高效的合成策略從而大量、靶向的獲得活性成分成為合成化學家極具挑戰性和探索性的工作。吲哚生物堿是一類重要的天然產物，往往具有新穎、復雜的結構特征以及潛在的生物活性，因此，發展有機合成新方法、新策略并開展此類天然產物的合成研究，對深入開展相關天然產物及其新型類似物生物活性的研究，都有重要科學意義。

隨著合成化學家們的不斷探索，吲哚生物堿類天然產物的合成策略也在不斷發展。目前主要采用光催化自由基串聯環化、分子內氧化偶聯、有機小分子催化的Diels-Alder、不對稱烯丙基取代等策略構建吲哚生物堿骨架并合成相關天然產物。色胺炔酰胺作為理想的合成砌塊，可以簡潔高效地構建各種吲哚生物堿母核，進而合成相關吲哚生物堿類天然產物。富電炔酰胺的碳碳三鍵可被酸、金、銀、銅等催化劑活化，從而被吲哚C-3位進攻發生環化反應。色胺炔酰胺環化過程的進攻方式一般分為2類：一種是電性效應主導的進攻α位的類型，另一種是以配位效應主導的進攻β位的類型。色胺炔酰胺發生環化后級聯分子內捕獲、分子間捕獲以及重排等過程，可以快速構建出四環吲哚、β-咔啉吲哚、螺環吲哚和氮雜?并吲哚等重要的吲哚生物堿核心骨架。

在過去10年，基于色胺炔酰胺合成吲哚生物堿類天然產物成為一個快速發展的合成領域。色胺炔酰胺作為一種新興的合成砌塊，展現出獨特的反應活性，基于色胺炔酰胺的催化級聯反應是一種高效、實用、原子經濟性構建吲哚生物堿母核的合成策略，在快速構建復雜吲哚生物堿骨架上展現出巨大的潛力，具有廣闊的開發應用前景。盡管合成化學家們在色胺炔酰胺領域已經取得了許多成就，但仍有一些方面需要進一步提升和發展。如何進一步擴大合成策略的底物范圍和官能團耐受性，以及如何開發高對映選擇性的合成策略，這仍然是未來需要進一步研究的目標。除此之外，色胺炔酰胺還未廣泛應用于藥物和天然產物活性成分的全合成或表全合成。

隨著合成化學家的不斷努力和合成技術的不斷進步，相信通過催化劑的手性配體或手性離子對調控和底物手性誘導等方法，未來可以實現這些吲哚核心骨架的高對映選擇性合成，并且這些合成策略將被廣泛應用于天然產物活性成分全合成及其活性研究和藥物開發。基于色胺炔酰胺的天然產物合成策略將為合成多種有價值的吲哚生物堿類天然產物提供巨大潛力，從而對發現先導化合物及創新藥物的研發做出重大貢獻。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Synthetic strategies of bioactive natural products: Synthesis of indole alkaloid natural products based on tandem cyclization of tryptamine-ynamides

YANG Lu1, 2, HUANG Rong-kang1, 2, LIU Yong-xiang1, 2, CHENG Mao-sheng2, 3

1. Wuya College of Innovation, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 3. College of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Benxi 117000, China

The bioactive natural products with rich species, diverse skeletons and different action mechanisms in nature are an important source of new drug research and development. However, many active components from natural products have the problems of low content, complex extraction process and difficult to obtain in large quantities, which have become an important obstacle to target confirmation and druggability. Therefore, the synthesis of natural products has become an important means to obtain active components with high efficiency, large amount and targeting. Indole alkaloid natural products are one of the important sources of drug discovery due to their complex structures and excellent biological activities. Tryptamine-ynamide, as an ideal synthetic building block, can be used to construct various skeletons of indole alkaloids concisely and efficiently, and synthesize related natural products. The C-C triple bond of the electron-rich ynamide could be activated by acid, gold, silver, copper and other catalysts, which then could be attacked by C-3 position of indole to form cyclic structures. The attack modes of tryptamine-ynamides cyclization process are generally divided into two categories including α type attack dominated by electronic effect and βtype attack dominated by coordination effect. After the cyclization of tryptamine-ynamides, the processes of intramolecular capture, intermolecular capture and rearrangement could be cascaded, which can be quickly used to construct tetracyclic indoles, β-carboline indole, spiro indole, azacycloindole and other important core skeletons of indole alkaloids. Therefore, the synthetic strategies of natural products for the efficient synthesis of indole alkaloids based on tryptamine-ynamide were introduced in detail in this paper, and the general reaction activity rules and characteristics were summarized to provide reference for the synthesis, development and utilization of indole alkaloid natural products.

tryptamine-ynamide; tetracyclic indole; β-carboline indole; spiro indole; azepinoindole; alkaloid; synthetic strategy

R284.3

A

0253 - 2670(2021)17 - 5139 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.004

2021-07-14

遼寧省“興遼英才計劃”青年拔尖人才（XLYC807091）

楊 璐（1994—），男，博士研究生，從事天然產物全合成研究。E-mail: 1521256753@qq.com

程卯生，男，沈陽藥科大學48期藥物化學專業校友，教授，沈陽藥科大學校長，博士生導師，獲國務院政府特殊津貼，入選國家級“新世紀百千萬人才工程”，并獲沈陽市“十大科技英才”稱號。E-mail:mscheng@syphu.edu.cn

劉永祥，男，沈陽藥科大學64期化學制藥專業校友，教授，沈陽藥科大學無涯創新學院副院長，博士生導師，遼寧省“百千萬人才工程”百層次人選，“興遼英才計劃”青年拔尖人才。E-mail: yongxiang.liu@syphu.edu.cn

[責任編輯 崔艷麗]