育齡期女性陰道微生態失調與高危型HPV感染的關系

武亞麗，黃怡，劉轉子，楊媛

1.蘭州大學第一臨床學院，甘肅 蘭州730000；

2.蘭州大學第一醫院生殖中心，甘肅 蘭州730000；

3.靜寧縣中醫院婦產科，甘肅 平涼744000

陰道內局部微生態同機體內環境一樣，處于動態平衡。機體內環境穩態一旦被打破，易導致各種疾病的發生；同理，陰道微生態失衡易造成生殖道罹患各種婦科疾病。據GLOBOCAN最新統計數據顯示，子宮頸癌(cervical cancer)為全球女性第四大腫瘤[1]，在中國女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌居第二位，且發病率逐年增高和年輕化，嚴重威脅女性健康[2]。研究已證實，高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)持續感染是宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宮頸癌發生發展的必要條件。在HPV感染患者中，約15% CINⅠ、30% CINⅡ和45%CINⅢ發展為癌[3-4]。除HPV感染這一要素外，是否存在其他協同因素，共同參與了宮頸癌前病變及宮頸癌的發生與進展，值得深究[5]。有研究認為陰道內微生態紊亂與宮頸癌的發生與發展存在相關性[6]。近年來陰道微生態失調與HPV病毒的感染成為研究的熱點問題。因此，本研究探討陰道微生態失調與高危型HPV感染的關系，以期為預防宮頸癌前病變的發生發展提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1~12月在蘭州大學第一醫院和靜寧縣中醫院行HPV及陰道分泌物檢測的育齡期女性432例為研究對象。根據HPV及陰道分泌物檢測結果將其分為HPV感染高危組122例、HPV感染低危組163例及HPV感染陰性組147例。所有育齡期女性年齡18~74歲，其中HPV感染高危組、HPV感染低危組、HPV感染陰性組平均年齡分別為(27.93±3.26)歲、(29.76±2.67)歲和(28.63±3.23)歲；近72 h內無性生活、無陰道沖洗及陰道內治療史；近1個月無抗生素服用史。

1.2 研究方法

1.2.1 陰道微生態檢測 采用陰道炎聯合檢測試劑盒(按說明書操作)，取分泌物前72 h內無性生活，本研究陰道分泌物觀察指標包括滴蟲、霉菌、線索細胞、乳桿菌、pH、乙酰胺基葡萄糖苷酶(acetylglucosaminidase，NAG)、白細胞酯酶(leukocyte esterase，LE)和過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)。

1.2.2 HPV檢測HPV檢測采用人乳頭瘤狀病毒專用取樣工具(按說明書操作)，在宮頸口取樣并保存于樣品管內并送檢，共檢測20種HPV基因型，其中高危型15種(包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型)；低危型5種(包括6、11、42、43、44型)。

1.3 統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行數據統計學分析，年齡、BMI等-計量資料符合正態分布、方差齊性，以均數±標準差(±s)表示，三組間比較采用單因素方差分析；孕次、產次為偏態分布，以中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Z檢驗；計數資料以百分率(%)表示，率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組育齡期女性的一般資料比較 三組育齡期女性的年齡、BMI及孕產次比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組育齡期女性的一般資料比較[±s，M(P25，P75)]

表1 三組育齡期女性的一般資料比較[±s，M(P25，P75)]

組別 例數 年齡(歲)BMI孕次 產次HPV感染陰性組14728.63±3.2322.64±1.320(0，1)0(0，1)HPV感染低危組16329.76±2.6723.12±0.981(0，2)0(0，2)HPV感染高危組12227.93±3.2622.64±1.321(0，2)0(0，2)F/Z值1.7600.0001.2701.190 P值0.0791.0000.47700.532

2.2 三組育齡期女性的陰道微生態比較HPV感染高危組女性陰道分泌物中的線索細胞檢出率和LE陽性檢出率明顯高于HPV感染陰性組和感染低危組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而HPV感染陰性組和感染低危組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；HPV感染高危組陰道pH≤4.5的陽性率明顯高于HPV感染陰性組和感染低危組高，差異有統計學意義(P＜0.05)，HPV感染陰性組與HPV感染低危組女性陰道分泌物中的pH≤4.5的陽性率比較差異無統計學意義(P＞0.05)；三組女性陰道分泌物中的滴蟲、霉菌、乳桿菌、H2O2陽性率和NAG陽性率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組育齡期女性的陰道微生態比較[例(%)]

3 討論

陰道微生態是一個復雜的局部微生態系統，由女性下生殖道特有的解剖結構、局部免疫、微生態菌及雌孕激素調節組成，其中微生態菌群是陰道微生態的核心[7]。《陰道微生態評價的臨床應用專家共識》[8]將正常陰道微生態定義為：陰道清潔度Ⅰ~Ⅱ度；菌群的密集度Ⅱ~Ⅲ級；菌群的多樣性Ⅱ~Ⅲ級；pH 3.8~4.5；優勢菌為乳桿菌；H2O2、唾液酸苷酶、LE及NAG均為陰性。上述任何一項出現異常，即可診斷為陰道微生態失調。全球約75%的女性有生殖道感染史，約30%的生殖道感染者發展為婦科疾病，該過程與陰道微生態的平衡密切相關[9]。陰道微生態一旦失衡，則導致生殖道防御功能下降，增加病原菌感染機會，促進女性生殖系統疾病的發生發展，嚴重威脅女性健康。

HPV感染，尤其是高危型HPV的持續感染是CIN及宮頸癌發生發展的主要病因[10]。目前已經證實的HPV亞型有130多種，其中30余種HPV亞型與宮頸癌密切相關[11]。約70%的宮頸癌患者伴隨有高危型HPV16和18型的感染，但并不是所有的HPV感染最終都進展為宮頸癌前病變和宮頸癌，大部分HPV感染者在改善生活習慣、增強機體免疫力后，兩年內可被自身免疫系統清除，僅少數處于持續性感染狀態[12]，但影響HPV持續存在的因素尚不清楚[13]。既往研究表明在癌癥的發生進程中炎癥具有不可忽視的作用，活化的炎癥細胞及其產生釋放的一系列炎癥介質可刺激癌細胞的增殖和促進血管生成、有利于癌細胞的轉化、細胞遷移或侵襲，最終產生一系列促進腫瘤生長和轉移的“致癌效應”[14-15]。

女性陰道局部內環境中，多種微生物共存并相互協同制約，使陰道內環境處于動態平衡。而此平衡一旦被打破，將會增加罹患細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎等多種生殖道感染的風險。宮頸位于陰道深部，當陰道內微生態失衡，病原微生物的感染則會造成宮頸病變。因此，探究陰道微生態失調與HPV感染的兩者之間的關系對子宮頸癌前病變及子宮頸癌的防治有重要意義。

本研究結果顯示，在HPV感染高危組、HPV感染低危組及HPV感染陰性組中，HPV感染高危組中pH值升高、線索細胞陽性率及白細胞酯酶(LE)陽性率明顯升高(P＜0.05)。這表明，陰道pH升高增加了陰道細菌感染的風險，可能與陰道內環境處于炎性狀態時，優勢菌乳酸桿菌明顯減少，陰道內其他需氧菌增加，破壞了陰道黏膜，增加了高危型HPV的易感性。此外，線索細胞、白細胞酯酶(LE)陽性率明顯升高，提示陰道處于炎性狀態，炎性環境適合細胞生長發生異型性，最終導致細胞異型增生甚至惡變。

因此，陰道微生態平衡可能是高危型HPV感染的協同因素，維持陰道微生環境的穩定，可有效地減少陰道感染的發生，從而減少高危型HPV感染機會。在今后的臨床工作中，保證陰道微生態平衡，改善陰道局部微生態，對于預防高危型HPV感染具有一定臨床價值。