冠脈綜合征患者血清骨因子水平與院內不良心血管事件的相關性

朱靖，陳少源，陳敏

1.華中科技大學協和深圳醫院心血管內科，廣東 深圳518000；2.深圳市第四人民醫院醫療部，廣東 深圳518000

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊侵襲、破裂，導致完全或不完全閉塞性血栓形成[1-2]，具有較高的發病率和死亡率。冠狀鈣化作為冠脈硬化的常見形式，也是導致院內不良心血管事件(MACE)發生的重要因素[3]。近年來研究發現，冠脈粥樣硬化斑塊的鈣化具有骨鈣化特征，人體內存在“骨-血管軸”，骨因子通過“骨-血管軸”參與了冠脈粥樣硬化的發生、發展，骨因子在調節糖脂代謝、維持體內環境穩定方面發揮重要作用[4]。因此，早期監測循環中骨保護素(OPG)、骨橋蛋白(OPN)、骨鈣素等骨分泌蛋白，對于評價ACS患者冠脈硬化及院內MACE的發生具有重要意義[5]。本研究對ACS患者的血清OPG等骨因子水平和院內MACE的發生情況進行相關性分析，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年10月華中科技大學協和深圳醫院心血管內科收治的469例ACS患者作為研究對象。納入標準：①符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[6]中關于ACS的相關診治標準；②冠脈造影檢查證實至少有一支冠脈的管腔狹窄程度≥50%。排除標準：①合并有嚴重器質性病變、血液系統疾病、惡性腫瘤或自身免疫系統疾病者；②合并急、慢性感染疾病者；③既往有冠狀動脈手術治療史；④碘劑過敏無法完成冠狀動脈造影檢查者。469例患者中男性281例，女性188例；年齡45~79歲，平均(64.58±6.76)歲。本研究經醫院醫學倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 所有患者于清晨在空腹狀態下采集5 mL外周靜脈血液樣本放置到肝素鈉抗凝管內，在室溫環境下放置40 min后進行離心操作，離心速度設定為3 000 r/min，血清分離后將其放置于-80℃的低溫環境下保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定血清樣本的骨保護素(OPG)、骨橋蛋白(OPN)和骨鈣素等骨因子水平，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，所有檢驗操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標(1)比較OPG高表達組和低表達組患者院內MACE發生情況。以所有ACS患者的血清OPG平均值的近似值(400 μg/L)為臨界值，將所有ACS患者分為OPG高表達組(血清OPG水平≥400 μg/L)和OPG低表達組(血清OPG水平＜400 μg/L)，比較兩組患者的院內MACE發生情況；(2)比較MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平。按照是否發生院內MACE將所有ACS患者分為MACE組和非MACE組，比較兩組患者的血清骨因子水平；(3)分析ACS患者血清骨因子水平與院內MACE發生率的相關性。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較-采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間均數比較采用t檢驗。采用Spearman相關性分析血清骨因子水平和院內MACE發生率的相關性，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OPG高表達組和低表達組患者的院內MACE發生情況比較OPG高表達組患者的院內MACE總發生率為20.39%，明顯高于OPG低表達組的5.32%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 OPG高表達組和低表達組患者的院內MACE發生率比較[例(%)]

2.2 MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平比較MACE組患者的血清OPG、OPN水平明顯高于非MACE組，骨鈣素明顯低于非MACE組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平比較(μg/L，±s)

表2 MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平比較(μg/L，±s)

組別 例數OPGOPN骨鈣素MACE組56561.12±54.1511 245.74±1 034.178 103.79±903.66非MACE組413378.56±31.037 916.25±816.5410 675.52±1 174.39 t值42.947 437.757 126.803 1 P值0.000 10.000 10.000 1

2.3 ACS患者血清骨因子水平與院內MACE發生率相關性 經Spearman相關性分析，ACS患者的血清OPG、OPN水平與院內MACE發生率呈正相關(r=0.813、0.358，P=0.006、0.011)，骨 鈣 素 水 平 與 院 內MACE發生率呈負相關(r=-0.322，P=0.019)，見圖1。

圖1 OPG與院內MACE發生率的相關性

3 討論

ACS主要是因動脈粥樣硬化斑塊破裂，炎癥細胞釋放多種炎癥因子，導致冠狀動脈血管腔狹窄或阻塞，進而引發心肌細胞缺血缺氧等一系列臨床癥狀和體征[7]。冠狀動脈內血栓完全或不完全阻塞不僅是ACS病情發生、發展的關鍵因素，也可在短時間內引起惡性心律失常、心肌梗死、心力衰竭等院內MACE事件發生，對ACS患者的生命安全造成嚴重威脅[8]。

OPG不僅參與了骨重構和骨細胞分化、生成和活性，同時還涉及到免疫調節、血管鈣化的生成等過程[9]。OPG水平的持續升高，體現了因持續性炎癥反應和血管損傷導致的動脈粥樣硬化，進而對心血管疾病的發生、發展進行評估[10]。本研究結果顯示，血清OPG高表達的ACS患者，其院內MACE發生率(20.39%)明顯高于OPG低表達的患者(5.32%)。分析原因，血管內皮細胞黏附因子和中性粒細胞等炎癥因子在OPG誘導、促使下向血管內膜遷移，增加了ACS患者術后早期的缺血、再灌注損傷以及對心肌組織的破壞[11]。與此同時，OPG還能夠在一定程度上抑制內皮細胞一氧化氮合酶的活性，造成血管內皮細胞出現功能性紊亂，促使早期MACE的發生[12]。此外，OPG還能夠上調基質金屬蛋白酶-9的活性，基質分解加快而導致冠脈斑塊表面的纖維帽變脆變薄，斑塊逐漸向不穩定狀態轉變[13]，斑塊破裂的可能性大大增加。

OPN是一種非膠原性骨基質糖蛋白，廣泛分布在組織和細胞中，參與了骨重構調節、固有免疫和炎癥等多種生理過程[14]。骨鈣素是一種由成骨細胞合成的特異性糖蛋白，參與了骨、糖脂代謝的調節和維持內環境的穩定[15]。相關研究證實，OPG、OPN、骨鈣素等在血管鈣化過程中發揮重要作用，參與了動脈粥樣硬化的過程，并且與心血管事件的發生密切相關[16]。本研究對比了發生院內MACE患者和未發生院內MACE患者的各項骨因子水平，結果發現，MACE組患者的血清OPG、OPN水平均明顯高于非MACE組，MACE組患者的骨鈣素水平明顯低于非MACE組。另外，本研究對ACS患者的血清骨因子水平與院內MACE發生情況進行Spearman相關性分析，結果顯示，ACS患者的血清OPG、OPN水平與院內MACE發生率呈正相關，骨鈣素水平與院內MACE發生率呈負相關。上述結果證實了血清OPG、OPN和骨鈣素等骨因子水平與冠脈鈣化關系密切，在一定程度上促進了院內MACE的發生。

總之，血清OPG、OPN、骨鈣素水平與ACS患者院內MACE的發生密切相關，對于預測院內MACE的發生具有重要意義。本研究為單中心、非隨機對照的回顧性研究，研究樣本數量偏少，有待后續擴大樣本進行研究證實。