高劑量纈沙坦對急性心肌梗死患者冠狀動脈介入術后心肌灌注及缺血修飾白蛋白水平的影響

王京，楊淵博，白延平

1.延安大學附屬醫院心內科，陜西 延安716000；

2.西安市第一醫院心血管重癥，陜西 西安710002

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是臨床上常見的一種心血管疾病，由冠狀動脈急性閉塞導致供血減少引起，臨床主要表現為胸骨疼痛、心力衰竭、心率失常等[1]。目前冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是西醫治療AMI最常用的方法，PCI可以通過解除冠狀動脈閉塞有效促進患者血液運輸，明顯提高了臨床上AMI患者存活率[2]。但由于PCI術后患者體內球囊長期積壓以及微循環栓塞導致灌注不良等情況發生，有些患者出現了心肌無法完全再灌注或心肌再灌注損傷，導致心功能恢復較差，再次出現心力衰竭[3]。因此，至今為止，AMI患者在心力衰竭等方面仍然存在較高的發病率和致死率[4]。心功能恢復程度取決于心肌內部微循環受損程度，通過有效藥物改善心肌微循環，提高血液供應，對于促進患者心肌功能恢復及預后具有重要意義。近些年，隨著對心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷相關研究的深入，人們發現腎素-血管緊張素系統(rennin angiotensin system，RAS)與I/R損傷有關，RAS中的血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，ATⅡ)可以作為一種主要活性肽促進I/R損傷[5]。大量實驗證明通過抑制血管緊張素轉化酶活性可以有效防止I/R損傷的發生[6]。同時RAS與AMI患者左心室重構也存在密切聯系，RAS系統的過渡激活會導致AMI患者出現心室重構(ventricular remodeling，VR)，VR會直接導致患者出現心力衰竭，有效抑制VR是防止AMI患者出現心力衰竭的關鍵[7]。纈沙坦是一種有效治療AMI患者的臨床常用藥物，其主要作用機制就是通過阻止ATⅡ與其受體結合來抑制RAS系統激活，從而發揮抗MAI患者心室重構的功能[8]。但是關于纈沙坦使用最佳劑量目前尚無統一標準，以及高劑量纈沙坦對行PCI后AMI患者心肌灌注及缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)水平影響相關報道較少。本研究通過比較不同劑量纈沙坦對PCI后AMI患者心肌灌注及缺血修飾白蛋白水平的影響，為今后臨床治療行PCI術后AMI患者策略及纈沙坦最佳劑量選擇提供一定的思路和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇延安大學附屬醫院2017年1月至2020年1月收治擬行PCI手術的AMI患者98例作為研究對象。納入標準：①符合AMI有關診斷標準[9]，符合PCI手術指征；②發病至入院時間＜12 h；③經治療后血流動力學穩定者。排除標準：①肝腎功能出現嚴重障礙者；②有免疫和血液系統疾病者；③神智不清、認知功能障礙者；④治療依從性差者；⑤存在纈沙坦治療禁忌證；⑥合并其他惡性腫瘤者。按隨機數表法將患者分為對照組和觀察組各49例，兩組患者的性別、年齡、植入支架類型、基礎疾病等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，治療研究過程獲得患者及其家屬同意。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

組別 例數 性別 年齡(歲)植入支架種類 基礎疾病 梗死部位男 女 生物可吸收支架植入 藥物支架植入 糖尿病 高血壓 冠心病 前臂心肌梗死 左室心梗觀察組4926(53.06)23(46.94)55.89±5.2127(55.10)22(44.90)6(12.24)5(10.20)8(16.33)25(51.02)24(48.98)對照組4928(57.14)21(42.86)56.13±4.6524(48.98)25(51.02)4(8.16)6(12.24)5(10.20)23(46.94)26(53.06)t/χ2值0.1650.2410.3680.7230.163 P值0.6850.8100.5440.6970.686

1.2 治療方法 兩組患者在PCI術前均口服氯砒格雷(河南新帥克制藥股份有限公司生產，國藥準字H20123116，規格：75 mg)300 mg，阿司匹林(長春新安藥業有限公司生產，國藥準字H22023445，規格：300 mg)300 mg。對照組患者術后口服低劑量纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，H20040217，規格：80 mg/粒)，初始劑量40 mg/次，1次/d，1周后劑量增加至80 mg/次，1次/d并維持劑量，觀察組患者術后口服高劑量纈沙坦，初始劑量40 mg/次，1次/d，每周劑量增加2倍，并維持在160 mg/次，1次/d。對于高血壓患者，根據血壓等級給予相應劑量治療，待患者血壓平穩后再維持原劑量，兩組患者均連續治療6個月。

1.3 觀察指標 ①心肌灌注評估：兩組患者術前及術后6個月，采用冠狀動脈血流造影技術對患者心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)3級獲得率進行統計，TIMI 3級判斷標準：在管狀動脈血流造影中，冠狀動脈中造影劑迅速充盈和顯影，能達到完全再灌注；在心肌循環中采取對比劑顯影來統計心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)3級獲得率，TMPG 3級評判標準：對比劑在心肌組織中可以迅速充盈和清除。②左心室功能：兩組患者術前及術后6個月，采用多普勒超聲儀對患者左心室舒展末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左 心 室 收 縮 末 期 內 徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)進行檢測。③血清IMA水平：兩組患者均采集肘靜脈血約4 mL，離心分離獲得血清，采用酶聯免疫吸附實驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測兩組患者術前及術后6 h、12 h血清中的IMA水平，操作嚴格按照人IMA試劑盒(武漢益普生物科技有限公司)說明書進行。④不良反應：觀察兩組患者的心源性休克、心絞痛、低血壓、過敏性皮炎等發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0軟件對數據進行統計分析。計數資料比較-采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前及術后心肌灌注情況比較 術前，兩組患者的TIMI 3級和TMPG 3級獲得率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；術后6個月，兩組患者的TIMI 3級和TMPG 3級獲得率明顯高于術前，且觀察組的TIMI 3級和TMPG 3級獲得率明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者術前及術后的TIMI 3級、TMPG 3級獲得率比較[例(%)]

2.2 兩組患者術前及術后的左心室功能比較 術前，兩組患者LVEDD、LVESD和LVEF比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；術后6個月，兩組患者的LVEDD、LVESD明顯小于術前，LVEF高于術前，差異均有統計學意義(P＜0.05)；術后6個月，觀察組患者的LVEDD、LVESD明顯小于對照組，LVEF明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者術前及術后的LVEDD、LVESD和LVEF比較(±s)

表3 兩組患者術前及術后的LVEDD、LVESD和LVEF比較(±s)

注：與同組術前比較，a P＜0.05。

組別 例數 術前術后6個月LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)對照組4967.98±3.6255.21±5.3448.14±2.9164.01±3.11a52.22±4.91a52.12±3.45a觀察組4966.87±3.4154.94±5.2947.94±3.0162.74±2.87a50.12±4.41a55.44±4.05a t值1.5620.2510.3342.1012.2274.368 P值0.1210.8020.7390.0380.0280.000

2.3 兩組患者術前及術后的IMA水平比較 術前，兩組患者IMA水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；術后6 h，兩組患者IMA水平較術前明顯升高，但觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；術后12 h，兩組患者較術前及術后6 h明顯降低，且觀察組IMA水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者術前術后的IMA水平比較(±s，U/mL)

表4 兩組患者術前術后的IMA水平比較(±s，U/mL)

注：與同組術前比較，a P＜0.05；與同組術前6 h比較，b P＜0.05。

組別 例數 術前 術后6 h術后12 h對照組4982.98±9.9192.65±8.81a72.41±7.71ab觀察組4983.01±10.1188.21±7.61a67.46±6.79ab t值0.0152.6703.373 P值0.9880.0090.001

2.4 兩組患者的不良反應比較 治療期間，兩組患者的不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.381，P=0.538＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

近年來，由于人們飲食和生活習慣的變化，AMI發病率也隨之逐年增加[10]。現代醫學解釋AMI發病主要病理機制為冠狀動脈粥樣硬化，硬化斑塊可形成血栓，阻礙冠狀動脈及其他側支動脈血液循環，使得心肌供血不足從而引發AMI[11]。

AMI患者心肌再灌注及預后情況會因PCI手術得到明顯改善。PCI手術雖可打通AMI患者冠狀動脈血管，但無法完全實現心肌灌注正常化，這也是PCI手術目前所面臨的一項重要挑戰[12]。研究表明，影響AMI患者在PCI術后心肌灌注的效果的因素較復雜，例如，在AMI患者進行PCI手術前，由于血管中小型血栓和一些脂質脫落物隨著血流積累在心肌微血管中，而PCI手術后，心肌微血管中血小板仍然可以通過特殊活化介導途徑再次形成血栓，從而出現二次心肌灌注不良的現象[13]。針對上述情況，臨床建議通過抗凝劑抑制血小板活化，防止微小血栓的形成以此來改善AMI患者PCI術后心肌灌注質量。除此之外，心肌灌注不良還與機體炎癥反應、微血管收縮程度相關，因此如何提高PCI術后AMI患者心肌灌注效果是現臨床心血管內科共同面臨的重大問題[14]。

本研究結果顯示，觀察組在經過高劑量纈沙坦治療后，TIMI 3級和TMPG 3級獲得率均明顯高于對照組，說明高劑量纈沙坦相較于低劑量能更好的改善AMI患者在PCI術后的心肌灌注效果。AMI患者由于心肌缺血導致心肌細胞凋亡數量增加，這些凋亡細胞會在心肌再灌注的過程中誘導炎性因子產生，從而引發炎癥反應造成心肌再灌注損傷。許志文等[15]認為纈沙坦可以降低冠心病患者炎性因子水平并呈現一定劑量依賴效應，有效減輕了患者炎癥反應，具有較好臨床療效，與本研究結果具有一定相似之處。但值得注意的是，該學者研究中纈沙坦治療劑量固定，小劑量為80 mg/次，大劑量為160 mg/次，而本研究考慮實際臨床用藥偏好，采用循序漸進的方式，延長耐藥時間，具有更強安全性。在本研究中，高劑量纈沙坦可能對AMI患者心肌再灌注過程中炎性因子產生的抑制效應更強，所以觀察組心肌灌注情況要優于對照組。治療6個月后，觀察組LVEDD、LVESD均小于對照組，LVEF高于對照組，說明高劑量纈沙坦相對于低劑量更能促進左心室功能恢復。此研究結果與陳雁[16]研究結果一致。分析其原因可能是高劑量纈沙坦對ATⅡ拮抗效應更強，更加有力地阻礙了ATⅡ與其受體結合，抑制了RAS系統激活，加大了對心室重構的抑制功能，防止了RAS系統與心室重構相互影響惡性循環的發生，故觀察組左心室功能改善情況要優于對照組。

IMA由缺血組織產生的氧自由基破壞血清白蛋白N-末端結構后形成，其含量變化可作為早期診斷心肌缺血的敏感指標[17]。當患者心肌早期出現缺血和缺氧時，IMA水平會迅速升高，IMA水平與患者體內氧化應激程度成正比。馬牧欣等[18]認為IMA水平與AMI患者不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)發生率有著密切聯系，IMA水平越高MACE發生率越高，同時也反映出AMI患者心肌缺血越嚴重。所以，IMA對評估AMI患者近遠期臨床預后及疾病程度具有重要臨床價值。在術后對兩組患者IMA水平進行檢測，結果發現，兩組患者IMA水平在術后6 h都明顯升高，但在術后12 h兩組患者IMA水平均明顯下降，且觀察組IMA水平明顯低于對照組。說明高劑量纈沙坦可以更有效降低AMI患者血清中IMA水平，其原因可能是高劑量纈沙坦提高了AMI患者在PCI術后心肌灌注質量，讓心肌供血效率加快，解除了心肌缺氧壓力，降低了患者機體內的氧化應激程度，減弱了氧自由基對白蛋白破壞，故觀察組IMA水平降低程度要高于對照組。最后對比兩組患者不良反應發生情況，結果發現高劑量纈沙坦不會增加患者不良反應，此研究結果與ITES等[19]研究結果相似。

綜上所述，高劑量纈沙坦相較于低劑量纈沙坦可以更好地提高PCI術后AMI患者心肌灌注質量，促進了左心室功能恢復，降低了AMI患者血清中IMA水平，且不會增加不良反應。本研究尚存在不足之處，纈沙坦藥物使用劑量分層較簡單，無法確切獲得最佳理想的治療劑量，且樣本量過少，隨機分組后資料不夠深入，有待后期加強后再次探究。