1例阿昔莫司誘發的G-6-PD缺乏患者發生急性溶血性貧血的分析

鐘延峰，王曉珍，郭春鈺（.贛州市皮膚病醫院，江西 贛州 34000；.會昌縣人民醫院，江西 贛州34600；3.贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 34000）

1 病例資料

患者，男，29 歲，身高180 cm，體質量85 kg，BMI 29.07 kg·m－2。1 個月前曾于本院行包皮手術，術后創面恢復不佳，體檢發現血糖異常，具體不詳，未進行干預。為求進一步診治前來本院門診就診，復查空腹血糖16.92 mmol·L－1↑，餐后2 h 血糖21.39 mmol·L－1↑；三酰甘油（TG）12.65 mmol·L－1↑，膽固醇7.22 mmol·L－1↑，極低密度脂蛋白3.12 mmol·L－1↑；尿葡萄糖4 ＋；糖化血紅蛋白10.5%↑。門診診斷為2 型糖尿病、高脂血癥，遂收入內分泌科。患者近一月來多尿、多飲、多食，體質量減輕8 kg 左右。既往體健，否認糖尿病等慢性病史，否認肝炎等傳染病史，否認藥物過敏史、食物過敏史。入院后給予皮下持續泵入門冬胰島素注射液，初始劑量：基礎量14 u、早中晚各7 u，并同時口服吡格列酮二甲雙胍片 15 mg/500 mg po bid 控制血糖，阿昔莫司膠囊0.25 g po tid 降脂治療。入院時血分析及肝功能結果示：白細胞5.15×109·L－1，紅細胞6.41×1012·L－1↑，血紅蛋白151 g·L－1，網織紅細胞百分率2.98%↑，網織紅細胞絕對值191×109·L－1↑，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）（速率法）50 U·L－1↑，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）（速率法）18 U·L－1，總膽紅素（TBil）（酶法）17.9 μmol·L－1，直接膽紅素（DBil）5.3 μmol·L－1，間接膽紅素（IBil）12.6 μmol·L－1，余無特殊異常。

入院第1日，患者末梢血糖監測值：隨機21.9 mmol·L－1↑，午餐后2 h 20.0 mmol·L－1↑，晚餐后2 h 17.1 mmol·L－1↑。入院第2日空腹血糖12.7 mmol·L－1↑，調整胰島素劑量為基礎量16 u，早中晚各8 u，考慮患者體型肥胖，排除甲狀腺疾病和胰腺炎病史及家族史，加用利拉魯肽注射液0.6 mg ih qd，每日21：00 注射。第4日患者血糖較前平穩，但仍未達標，增加利拉魯肽注射液劑量到1.2 mg ih qd。第8日，患者出現眼鞏膜黃染、皮膚發黃，尿液呈濃茶色。臨床考慮藥物導致此癥狀的可能性較大，立即停用相關藥物（吡格列酮二甲雙胍片、利拉魯肽注射液及阿昔莫司膠囊），并給予水飛薊賓膠囊20 mg po tid，碳酸氫鈉注射液125 mL ivd bid，并抽血急查肝功能，急查的肝功能提示：ALT 58 U·L－1↑，AST 30 U·L－1，TBil 96.7 μmol·L－1↑，DBil 17.6 μmol·L－1↑，IBil 79.1 μmol·L－1↑，對比入院時肝功能指標正常，可排除肝病病因，繼續完善相關檢查，血分析：白細胞5.04×109·L－1，紅細胞4.81×1012·L－1，血紅蛋白116 g·L－1↓，平均血紅蛋白量24.4 pg ↓，網織紅細胞百分率4.31%↑，網織紅細胞絕對值207.3×109·L－1↑；尿液分析＋，尿沉渣定量：酮體＋＋，尿膽原＋＋，葡萄糖＋，蛋白質＋－，考慮為急性溶血導致。完善貧血三項查鐵蛋白937 ng·mL－1↑，查葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD） 為179 U·L－1↓，COOMB’S 試驗：抗人IgG（－），抗人C′ 3（－），排除免疫性因素。第10日患者鞏膜、皮膚黃染情況好轉，患者此次急性溶血不良反應考慮很可能是阿昔莫司導致，于是加用利拉魯肽注射液0.6 mg ih qd、吡格列酮二甲雙胍片15 mg/500 mg po bid。第13日復查肝功能：ALT 48 U·L－1↑，AST 25 U·L－1，TBil 27.4 μmol·L－1↑，DBil 9.4 μmol·L－1↑；白細胞5.43×109·L－1；紅細胞4.99×1012·L－1；血紅蛋白122 g·L－1； 網織紅細胞絕對值267.00×109·L－1↑；網織紅細胞百分率5.35%↑，第14日患者空腹血糖6.7 mmol·L－1、早餐后2 h血糖8.1 mmol·L－1，血糖控制平穩，黃疸消退，溶血癥狀消失，患者好轉出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

患者青年，既往無基礎性疾病，在服用可疑藥物的第8日出現鞏膜黃染、皮膚發黃、尿呈濃茶色，復查肝功能對比入院時肝功能指標正常，可排除肝病病因，完善相關檢查，排除免疫性因素，停用阿昔莫司膠囊并給予對癥處理后相關癥狀明顯緩解，且其余藥物繼續使用，未再發生類似癥狀，根據諾氏評估量表[1]，患者結果總分為6 分，如表1所示，提示溶血性貧血很可能與阿昔莫司相關。

表1 諾氏評估量表

2.2 阿昔莫司的不良反應情況

阿昔莫司為新型煙酸衍生物，可使血漿TG明顯降低，HDL2 升高，除能用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用于高Lp（a）血癥及2 型糖尿病伴有高脂血癥患者[2]。阿昔莫司由于結構的改變，其不良反應較煙酸明顯降低[3-4]。藥品說明書記載的不良反應主要有皮膚血管擴張、胃腸道反應及頭痛和局部或全身過敏反應（如皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、唇水腫、哮喘樣呼吸困難、低血壓等），同時服用煙酸與他汀類藥物，肌肉毒性的風險將增加。通過搜索相關數據信息，阿昔莫司有致肝損害的不良反應[5-7]，未見有急性溶血性貧血的相關不良反應報道。

2.3 阿昔莫司導致急性溶血性貧血的發生機制

此次誘發的急性溶血性貧血與患者自身G-6-PD 缺乏相關，患者3 個月后來院復查，血糖、血脂控制可，其中G-6-PD 值115 U·L－1，進一步明確G-6-PD 缺乏。G-6-PD 是磷酸戊糖途徑一步反應的關鍵酶，其代謝產生的還原性輔酶Ⅱ（NADPH）是重要的輔酶，可將氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原成還原型谷胱甘肽（GSH），GSH是紅細胞中重要的抗氧化物質，可保護紅細胞免受氧化物質的侵害[8]。G-6-PD 缺乏導致機體抗氧化應激能力下降從而促使絕大多數G-6-PD 缺乏，患者平時無臨床表現，但在一定條件下，比如食過蠶豆或某些氧化性藥物時（如伯氨喹啉型藥物、磺胺藥、解熱鎮痛藥等），或合并感染時，或糖尿病酮癥酸中毒時，都能誘發溶血，出現貧血、黃疸、血紅蛋白尿癥狀[9]。據文獻報道，G-6-PD缺乏的糖尿病患者在服用磺酰脲類降糖藥（如格列美脲、格列苯脲等）后會發生溶血[10]。

查閱相關文獻[10-12]，阿昔莫司的結構中含有氮氧鍵，有一定的氧化性，故存在誘發患者發生急性溶血性貧血的可能。該患者體型肥胖，阿昔莫司膠囊的用量為0.25 g po tid，為正常的用藥劑量。目前僅有高脂血癥患者口服阿昔莫司治療后出現了皮膚、鞏膜黃染的報道[7，13]，未見誘發急性溶血的不良反應報道，也未見合并其他基礎疾病患者使用阿昔莫司后出現急性溶血性貧血的情況，故在臨床應用阿昔莫司時應關注該類不良反應。

2.4 ADR 的預防和監護

當前，國內外尚未報道阿昔莫司引發的急性溶血不良反應，臨床工作中不易重視，一旦發生急性溶血，須立即停用可疑藥物并積極的給予對癥處理，建議同時檢測G-6-PD 活性。通過此篇很可能為阿昔莫司誘發的急性溶血性貧血不良反應的病例分析報告，提醒醫師在選用阿昔莫司降脂治療前應給予更周密的考量，譬如詢問患者是否存在G-6-PD 缺乏，是否因食用過蠶豆出現過敏等情況，從而避免出現急性溶血藥品不良反應。針對明確為G-6-PD 缺乏的糖尿病患者，應密切監測血糖、血脂、血分析、尿分析等，嚴格控制血糖，同時避免氧化劑的攝入，積極控制感染，以減少急性溶血不良事件的發生。