1例卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥并文獻復習

何琳，陳適，夏陳英，邊原（.成都市金牛區人民醫院，成都 60007；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，成都 60072）

隨著腫瘤免疫治療的快速發展，特別是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種惡性腫瘤治療中取得的突破性進展，讓很多實體瘤患者有了新的希望。然而，諸多免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）問題的出現，給臨床治療帶來了新的困擾。卡瑞利珠單抗是一種具有自主知識產權、獨特結構和功能的國產ICIs，已陸續獲得了治療多種腫瘤的適應證。除了常見的 irAEs，如皮疹、轉氨酶升高等不良反應之外，反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的不良反應較為獨特，但轉歸較好[1]。卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）嚴重皮膚不良反應的相關報道罕見，本文報道了1 例患者使用卡瑞利珠單抗后出現TEN 的發生發展，并進行分析，為臨床提供參考。

1 病史概要

患者女性，58 歲，47 kg。因“右肺腺癌T4N3M1b Ⅳ期”第二次化療入院，入院查體：T 36.4 ℃，P 111 次·min－1，R 21 次·min－1，BP 100/81 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。體型消瘦，輪椅推入病房，端坐位張口呼吸，右側頸部近血管旁捫及一質硬物，壓痛明顯，雙肺呼吸音粗，聞及濕啰音，呼氣末可聞及少許哮鳴音，心前區可見一穿刺引流管；全身皮膚黏膜無異常；否認藥物過敏史。完善相關檢查，入院診斷為：① 右肺惡性腫瘤；② 重度營養不良伴消瘦。

藥物治療過程：2019年11月13日行白蛋白紫杉醇400 mg d1 ＋卡鉑450 mg d1 化療，聯合卡瑞利珠單抗200 mg 免疫治療。11月13日至11月19日每日一次給予參麥注射液100 mL 溶于250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，中/長鏈脂肪乳注射液250 mL 靜脈滴注，復方氨基酸注射液（18AA）250 mL 靜脈滴注支持治療；11月17日至11月21日因出現血小板降低，治療性予以注射用重組人白介素-11 1.5 mg 溶于1 mL 滅菌用水，皮下注射，每日一次。

2019年11月18日患者出現皮膚瘙癢，11月19日發展為全身紅斑、胸背部大片皮疹伴瘙癢，心電監護心率120 ～130 次·min－1，給予地塞米松注射液、異丙嗪注射液和氯雷他定片抗過敏治療。11月20日患者全身大片皮疹，范圍較前日擴大，眼瞼、口腔及外陰紅斑、糜爛面，軀干四肢暗紅斑片，胸背出現大皰，破裂伴滲出，皮溫升高。心電監護提示心率169 次·min－1，R 24 次·min－1，BP 109/67 mmHg，SaO298%，輔助檢查：白細胞計數2.79×109·L－1↓，淋巴細胞數0.619×109·L－1↓，嗜酸性粒細胞數0.006×109·L－1↓，嗜酸性粒細胞比率0.2%↓，超敏C 反應蛋白42.60 mg·L－1↑，血紅蛋白95 g·L－1↓， 血小板計數71×109·L－1↓。降鈣素原 0.25 ng·mL－1↑。生化：總蛋白45.2 g·L－1↓，白蛋白23.5 g·L－1↓，肌酐30.7 μmol·L－1↓，估算腎小球濾過率120.66 mL·min－1， 鉀3.26 mmol·L－1↓， 鈉132.9 mmol·L－1↓。呼吸九聯檢、G 實驗、GM 實驗未見明顯異常。皮膚科及臨床藥師會診考慮：TEN。建議甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎，口服依巴斯汀和氯雷他定片加強抗過敏治療；同時，保護胃黏膜和維持水電解質平衡等，醫師采納建議。

2020年11月21日患者全身皮損持續加重，轉上級醫院完善相關輔檢及細胞免疫、體液免疫和抗核抗體譜檢查等，11月21日～25日期間，積極抗炎沖擊治療TEN，同時抗感染、抑酸、止痛、維持水電解質平衡等對癥支持。11月25日患者呈嗜睡、呼之不應狀，專科查體：頭部、面部、軀干皮損嚴重。患者張口困難，口腔、口膜及唇邊緣大量暗紅色爛面，頭部、面頸部、軀干雙上肢、會陰部大面積表皮剝脫，糜爛面基底潮紅，伴大量滲液，雙下肢見散在紅斑、丘疹，觸痛明顯，雙眼分泌物增多、渾濁。11月26日患者基礎情況繼續惡化，11月27日患者再次病危搶救，11月30日，家屬要求自動出院，外院繼續治療。

2 討論

2.1 不良反應關聯性評價

患者入院否認藥物過敏史，查體時未見皮膚黏膜有異常，在院期間飲食無特殊，治療過程中出現新發皮疹并迅速加重，主要考慮為藥品不良反應所致。患者入院前后使用藥物品種較多，如何找準可疑藥物，避免二次暴露引起的傷害，除了常用的藥品不良反應關聯性評價標準，針對TEN 的可疑藥品評估，ALDEN（Algorithm of drug causality for epidermal necrolysis）評分具有較高的針對性和可靠性[2]。ALDEN 評分判定結果分為五級：極不可能（＜0 分），不可能（0 ～1 分），可能（2 ～3 分），極有可能（4 ～5 分），非常極有可能（≥ 6 分），懷疑藥物引發TEN 時普遍采用該評分。但ALDEN評分系統也有一定的局限性，比如對中草藥及中成藥的評價方面缺乏循證數據支持[3]。因此，本例TEN 患者可疑藥品的排查我們結合了傳統藥品不良反應關聯性評價和ALDEN 評分的方法，從藥品使用時間、皮疹出現時間及相關報道提示藥物致TEN 風險的可能性分析，免疫抑制劑卡瑞利珠單抗與這次不良反應發生的關聯性為極有可能。

患者2019年11月13 ～19日所用藥物：參麥注射液、中/長鏈脂肪乳注射液和復方氨基酸注射液（18AA），通過檢索CNKI、萬方、維普和PubMed 等數據庫，結合藥品說明書和患者既往用藥史，經藥品不良反應關聯性評價，判斷上述藥品與本次TEN發生的相關性為不可能。對患者化療藥物白蛋白紫杉醇、卡鉑和卡瑞利珠單抗及重組人白介素-11 進行ALDEN 評分，最終卡瑞利珠單抗以總得分4 分被判斷與本例TEN 的相關性為極有可能，詳見表1。

表1 ALDEN 評分標準[2]及對可疑藥品的ALDEN 評分比較

2.2 TEN 的特點及常用治療藥物

T EN 是一種嚴重且少見的急性皮膚黏膜系統疾病，死亡率高達45%。常發生于初次用藥后7 ～21 d，長半衰期藥物的引發和致死風險更高。臨床主要表現為廣泛的表皮剝脫、壞死，黏膜糜爛，全身累及面積＞30%。組織學表現為表皮不同程度或全層壞死及水皰形成。該疾病進展迅速，會累及全身各系統，因此，一直是臨床重點關注的藥源性疾病之一[4]。TEN 的發生機制與患者遺傳易感性、致敏藥物異常代謝、細胞免疫介導和細胞因子作用等密切相關。患者的預后與病情的嚴重程度相關，普遍采用 Scorten 評分評估預后，評分越高，死亡率越高。治療強調及時停用和避免再次使用可疑藥物，并積極進行對癥支持治療[5]。

目前，臨床上最常用的治療藥物有糖皮質激素、靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG）、環孢素和抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單克隆抗體等[6]。糖皮質激素是主要治療藥物，強調早期和足量[1 ～2 mg/（kg·d）]使用，必要時可采用沖擊治療方案，控制病情后逐漸減量，以避免糖皮質激素可能導致的感染加重、表皮再生延遲、消化道潰瘍和電解質紊亂等。IVIG 制劑因含有阻斷角質形成細胞凋亡的抗體，有病例和回顧性報道認為其治療 TEN 有效。通常予患者 IVIG 40 g·d－1，應用 3 ～7 d，至皮損控制。環孢素A 通過強效抑制活化CD8 ＋T 細胞功能及顆粒溶素、顆粒酶B、穿孔素釋放，并通過抑制表皮細胞 NF-κB 發揮抗凋亡作用。有研究顯示應用環孢素[＜3 mg/（kg·d）]的患者較應用 IVIG 及系統應用激素的患者死亡率低[7]。然而，一項大樣本回顧性分析環孢素A 的治療對患者表皮剝脫停止進展時間、表皮-黏膜再生時間、疾病進展時間及死亡率均與支持治療組之間無顯著性差異[8]。生物制劑抗 TNF-α單克隆抗體通過有效阻斷表皮剝脫的進程，可有效治療TEN[9]。一項前瞻性、隨機、對照研究證實依那西普能夠顯著降低根據Scorten評分，預測TEN 患者的死亡率，并與既往支持治療組死亡率具有顯著性差異，且相比于甲潑尼龍治療組消化道不良反應發生比例明顯降低[10]。

2.3 ICIs 致irAE 皮膚毒性的機制及治療

既往報道與TEN 有關的藥物主要包括非甾體抗炎藥、抗菌藥和抗驚厥藥。隨著抗腫瘤治療中ICIs 的廣泛使用，已有Nivolumab 單抗在治療淋巴瘤、黑色素瘤中引起TEN 嚴重皮膚不良反應的個案報道，ICIs 已成為引起TEN 的又一類值得關注的藥品。皮膚不良反應作為 ICIs 最常見的 irAE 之一，其確切發生機制仍不清楚。有研究認為可能是因為 ICIs 用藥后引起 CD4 ＋/CD8 ＋T 細胞再激活，自身免疫系統發生變化，角質形成細胞廣泛壞死的關鍵因子表達上調，從而活化細胞凋亡程序，促使角質形成細胞死亡。免疫組化研究也顯示ICIs 相關的皮疹、史蒂文斯·約翰遜綜合征（SJS）/TEN 患者的基因表達譜有炎性趨化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）的上調、細胞毒性因子（PRF1，GZMB）和促凋亡分子（FASLG）。使用抗PD-1（programmed death-1，PD-1）可顯著增加淋巴細胞和角質形成細胞中PD-L1（programmed cell death protein-1 ligand）的表達，PD-L1 的上調導致對CD8 ＋T 細胞的免疫反應減慢，真皮-表皮交界處的CD8 ＋細胞聚集以及表皮內CD8 ＋胞吐作用促使角質形成細胞凋亡加速[11-12]。

ICIs 引起的TEN 屬于4 級irAEs，患者應永久停用免疫檢查點抑制劑，多國癌癥支持治療協會（MASCC）對其治療建議每日靜脈注射甲潑尼龍1 ～2 mg/（kg·d），對全身性皮質類固醇無反應或不能緩解毒性反應者，應考慮 IVIG[如1 g/（kg·d）×3 d]治療或者環孢菌素[3 ～6 mg/（kg·d）]直到毒性反應緩解后4 ～6 周逐漸減量，視情況進行抗感染治療，同時對皮膚傷口和液體電解質等進行管理[13]。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的人源化PD-1，用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。最新修訂的說明書適應證包括：用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療；聯合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療和既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。作為一個新上市的國產PD-1，卡瑞利珠單抗在臨床療效及不良反應等的數據仍在不斷積累中。本文報道了1 例Ⅳ期肺腺癌患者接受卡瑞利珠單抗免疫治療后發生TEN 的發生發展，并對TEN 的相關文獻進行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。