基于美國FAERS數據的索磷布韋維帕他韋與艾爾巴韋格拉瑞韋不良事件安全警戒研究

王娜，夏暄，周月陽，陳晨，杜明（1.四川大學華西口腔醫院藥劑科，成都 610041；2.四川大學華西藥學院，成都 610041；3.四川大學華西醫院臨床藥學部（藥劑科），成都 610041；4.四川大學華西公共衛生學院，成都610041）

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的、以肝臟病變為主的傳染性疾病，表現為急性和慢性病毒性肝炎，其中慢性丙肝可發展成肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌[1]。HCV 全球感染率約為2%～3%，我國約有4000萬人感染HCV，占總人口的3.2%[2]。

近年來，丙型肝炎的治療從以干擾素為基礎的治療發展為全口服治療。新型直接抗病毒藥物通過靶向不同的HCV 非結構蛋白抑制病毒的復制，根據作用的靶蛋白不同，DAAs 分為HCV非結構蛋白3/4A（non-structural 3/4A，NS3/4A）抑制劑、HCV 非結構蛋白5B（non-structural 5B，NS5B）抑制劑和HCV 非結構蛋白5A（nonstructural 5A，NS5A）抑制劑[3]。其中索磷布韋維帕他韋片于2016年6月經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，2018年5月由國家藥品監督管理局批準上市，用于治療基因型HCV-Ⅰ～Ⅵ的慢性HCV感染患者，其成分索磷布韋為NS5B 抑制劑，維帕他韋是NS5A 抑制劑。艾爾巴韋格拉瑞韋片于2016年1月在美國獲準使用，2018年4月在我國批準上市，治療基因型HCV-Ⅰ，Ⅳ的慢性HCV 感染患者，其中艾爾巴韋是NS5A 抑制劑，格拉瑞韋為NS3/4A 抑制劑。索磷布韋維帕他韋片與艾爾巴韋格拉瑞韋片適應證相似，且臨床試驗結果顯示兩種藥物治療結束后12 周，血清或血漿HCV-RNA 陰性率均可達100%，同時兩種藥物均被FDA 黑框警告稱既往或當前感染乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）的丙肝患者，使用這兩種藥物存在HBV 再激活甚至導致嚴重的肝臟問題并死亡的風險[4]。因此，兩種藥物的安全性亟需進一步評估與比較。

本研究基于FAERS 數據對索磷布韋維帕他韋片與艾爾巴韋格拉瑞韋片的安全性進行對比分析，利用報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和聯合綜合標準法（The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）定量挖掘索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片安全警戒信號，以期優化患者治療方案、預防和應對藥物不良反應。

1 數據與方法

1.1 研究數據

以FDA 批準藥品及不良反應公眾數據庫中索磷布韋維帕他韋片（商品名：Epclusa；通用名：sofosbuvir/velpatasvir）和艾爾巴韋格拉瑞韋片（商品名：Zepatier；通用名：elbasvir/grazoprevir）為檢索詞，提取FAERS 2017年第一季度至2020年第三季度共15 個季度的不良事件數據，導入軟件MySQL 中，并根據個人信息記錄（DEMO）數據表對患者信息進行去重，限定檢索以索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片為“首要懷疑（Primary Suspect，PS）”的不良事件報告。

1.2 方法

目前常用的藥品不良反應檢測方法是比例失衡法，其主要包括ROR 法和MHRA 法，具體算法基于比例失衡法四格表。ROR 法檢測閾值為：報告數≥3，ROR 的95%置信區間（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA 法檢測閾值為：報告數≥3，比例報告比值（PRR）≥2，卡方值≥4。滿足以上條件即生成一個信號[5-6]。本研究參照《ICH 國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA）[7]中藥物不良反應術語集首選術語（Preferred Terms，PT）編碼提取FAERS 不良事件數據，并將PT 映射到相應的系統器官（system organ class，SOC）中進行歸類，對收集到的ADE 報告，按照信號強度（ROR 值）選取前10 的PT 以挖掘關聯性強的不良事件。同時選擇信號頻次占比大于0.5%的PT 進行χ2檢驗分析索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片不良事件報告頻次差異。計數資料采用例數和構成比描述，通過Microsoft Excel 2016 和SPSS 22.0 完成。

2 結果

2.1 不良事件報告病例基本特征

在刪除重復報告后，獲得PS 藥物為索磷布韋維帕他韋片的藥物不良事件（adverse drug event，ADE）共16 961 例，報告數7332 份；PS 藥物為艾爾巴韋格拉瑞韋片的ADE 為5945 例，報告數2550 份。ADE 報告病例基本特征詳見表1，其中索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片的不良事件報告男女比分別為1.36 和1.19；年齡分布以18 ～64 歲為主；報告者以消費者為主；報告國家集中于美國。嚴重不良事件占比索磷布韋維帕他韋片為22.21%，艾爾巴韋格拉瑞韋片為18.67%，其中兩藥均以導致住院或住院時間延長為主，而索磷布韋維帕他韋片導致死亡的不良事件占比更高。

表1 索磷布韋維帕他韋片、艾爾巴韋格拉瑞韋片不良事件報告的基本信息Tab 1 Primary information of sofosbuvir/velpatasvir and elbasvir/ grazoprevir related ADE

2.2 不良事件安全警戒信號累及的系統器官

按照MedDRA 的SOC 進行分類合并，結果顯示索磷布韋維帕他韋片的ADE 信號共172 個，來自7419 例次報告，涉及23 個SOC；艾爾巴韋格拉瑞韋片共85 個ADE 信號，來自2867 例次報告，涉及21 個SOC。

索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片均集中于全身性疾病及給藥部位各種反應，各類神經系統疾病，胃腸系統疾病等。其中，兩藥新的ADE 信號均主要集中于胃腸系統疾病（見表2）。

表2 索磷布韋維帕他韋片、艾爾巴韋格拉瑞韋片相關不良事件累及的系統和器官Tab 2 Sofosbuvir/velpatasvir and elbasvir/grazoprevir ADE signals and involved systems and organs

2.3 ROR 值前10 位不良事件報告及信號情況

按照ROR 值降序排序，排除肝硬化相關疾病、產品問題、各類檢查、操作并發癥等與藥物無關的信號，獲得排名前10 的ADE 信號（見表3）。索磷布韋維帕他韋片信號強度排名前三的ADE 信號為腎淤血、冷球蛋白血癥、乙型肝炎再激活；艾爾巴韋格拉瑞韋片信號強度排名前三的ADE 信號包括直腸穿孔、感染性滑囊炎、頭痛。

表3 索磷布韋維帕他韋片、艾爾巴韋格拉瑞韋片ROR 值居前10位的不良事件Tab 3 PT of the top 10 ROR related to sofosbuvir/velpatasvir and elbasvir/grazoprevir

2.4 兩藥常見不良事件的報告頻次比較

報告頻次占比大于0.5%的不良事件包括神經系統疾病、消化道反應等。由表4可知，嗜睡、胃食管反流病、孕產婦在妊娠過程中的暴露等僅在索磷布韋維帕他韋片中，而睡眠質量差、腹瀉、嘔吐等僅在艾爾巴韋格拉瑞韋片中。

表4 索磷布韋維帕他韋片、艾爾巴韋格拉瑞韋片報告頻次占比大于0.5%的不良事件Tab 4 PT with more than 0.5% reporting frequency related to sofosbuvir/velpatasvir and elbasvir/grazoprevir

對兩藥報告頻次占比均大于0.5%的不良事件進行χ2檢驗，可見頭痛、惡心、食欲減退、丙型肝炎的報告頻次差異具有統計學意義（P＜0.01）。

3 討論

本文通過挖掘FAERS 數據庫得到的索磷布韋維帕他韋片與艾爾巴韋格拉瑞韋片ADE 信號與FDA 說明書信息基本一致，說明書中警告的乙肝病毒再激活和常見的ADE 如頭痛、惡心、疲乏等均被檢測到，證實本研究可信。

3.1 信號關聯性強且說明書未提及的ADE

由表3可知，索磷布韋維帕他韋片中，關聯性最強的新的ADE 是腎淤血。研究者報告了使用索磷布韋治療后導致腎病綜合征的病例，可能的機制為索磷布韋恢復了由于慢性病毒感染而被抑制的適應性和先天性免疫反應，導致急性細胞排斥反應和復發性自身免疫疾病[8-10]。而腎病綜合征的常見并發癥為腎靜脈血栓，提示索磷布韋維帕他韋片腎淤血ADE 的可能性。因此臨床使用索磷布韋維帕他韋片應密切監測腎功能。

艾爾巴韋格拉瑞韋片關聯性最強的ADE 為直腸穿孔。Jacobson 等[10]研究結果顯示該藥可導致結腸炎不良反應，結腸炎病變多自直腸開始，因此廣泛結腸炎可并發急性直腸穿孔。同時Kumada 等[11]臨床試驗證實該藥嚴重不良反應包括大腸息肉、結直腸腺癌（發生率＜5%），Zamor 等[12]研究發現該藥導致直腸出血的發生率為0.3%，以上均提示臨床使用該藥應考慮結直腸疾病發生的可能性。

3.2 信號頻次占比較高的ADE 事件

神經系統中，信號頻次占比＞0.5%的不良事件包括易激惹、嗜睡、頭痛、記憶受損等。其中頭痛的信號頻次占比索磷布韋維帕他韋片高于艾爾巴韋格拉瑞韋片且差異有統計學意義，同時在兩藥的隨機臨床對照試驗中[13]，頭痛的不良反應發生率前者為17.26%，后者為14.16%，與本研究結果相符。Yang 等[14]研究也表示索磷布韋神經精神ADE 的發生率遠高于空白對照組，提示存在神經系統疾病風險的丙肝患者選用艾爾巴韋格拉瑞韋片可能更佳。

消化系統中，便秘、腹瀉、嘔吐等事件為艾爾巴韋格拉瑞韋片常見ADE，在兩藥的隨機臨床對照試驗中[15]，艾爾巴韋格拉瑞韋片腹瀉的不良反應發生率為6.78%，索磷布韋維帕他韋片為0%。同時惡心和食欲減退的信號頻次占比索磷布韋維帕他韋片低于艾爾巴韋格拉瑞韋片且差異具有統計學意義，提示消化系統疾病患者選擇索磷布韋維帕他韋片可能是更佳選擇。但是胃食管反流患者在使用該藥時應注意觀察是否存在嘔吐、反酸、燒心等癥狀，以防疾病進一步惡化。

在全身性疾病中，疲乏和流感樣疾病均與兩藥具有一定的關聯性，其中流感樣疾病未在說明書中提及。然而多個臨床研究均發現流感樣疾病屬于索磷布韋等DAAs 藥物的主要ADE[15-17]，與本研究結果一致。同時在兩個藥物的隨機臨床對照試驗中[18]，疲乏和流感樣疾病的報告頻率只有索磷布韋＞10%，提示臨床使用索磷布韋維帕他韋片應更加注意避免流感樣疾病不良事件的發生。

在特殊人群中，索磷布韋維帕他韋片報告頻次占比較高的ADE 為孕產婦在妊娠過程中的暴露，但暫無研究證明索磷布韋維帕他韋片影響妊娠。Chappell 等[19]研究發現索磷布韋-雷迪帕韋不影響妊娠結局，同時有研究認為妊娠期間的HCV 傳播至少占1/3[20]，因此妊娠期間使用索磷布韋-雷迪帕韋可降低產前傳播風險，其益處超過胎兒藥物暴露的風險。但索磷布韋維帕他韋片與試驗藥物成分部分不同，且缺乏維帕他韋對妊娠結局影響的研究。因此妊娠期婦女應根據個體情況權衡利弊，判斷是否使用索磷布韋維帕他韋片，以保證最大的臨床效益和最小的風險結局。

由表3可知，索磷布韋維帕他韋片相比艾爾巴韋格拉瑞韋片更易引起HBV 再激活。HBV 和HCV 共感染患者，由HCV 的核心蛋白、NS2 和NS5A 蛋白等介導[21-23]抑制HBV 復制。當HCV 被清除后，該抑制作用解除，出現HBV 快速復制，即HBV 再激活。本研究結果顯示，丙型肝炎的信號頻次占比索磷布韋維帕他韋片明顯低于艾爾巴韋格拉瑞韋片且差異具有統計學意義，說明索磷布韋維帕他韋片抑制HCV 效果更佳，導致HBV 更易被激活，與前述機制吻合。因此，HBV 和HCV 共感染患者應謹慎使用索磷布韋維帕他韋片。

3.3 研究局限性

利用數據庫開展對ADE 信號的探索仍需提高和改進：① FAERS 數據庫為自發呈報數據庫，存在漏報誤報重復報的可能性。② 本研究挖掘到的不良事件信號僅表示研究藥物與該信號存在統計學的關聯性，但在臨床選用藥物時仍需進一步的臨床試驗研究。③ 本研究挖掘到索磷布韋維帕他韋片172 個不良反應信號，來自7332 名患者；艾爾巴韋格拉瑞韋片85 個不良反應信號，來自2550名患者。兩種藥物不良事件報告的患者數量相差較大，對結果的統計具有一定影響。④ 報告國家集中于美國、法國、意大利等歐美國家，缺少亞洲人群相關安全性數據，提示對索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片的安全性分析結果在我國普及性有待進一步研究。⑤ 本研究未對老年人和兒童等特殊人群進行分析，數據顯示兒童不良事件報告占比不到1%，老年人僅有約10%。因此，特殊人群使用該藥應注重藥物安全性的監測。

綜上所述，基于美國FAERS 數據庫的分析結果，從上市后用藥安全性的角度對索磷布韋維帕他韋片、艾爾巴韋格拉瑞韋片的不良事件信號進行比較，得到不良事件累及的主要系統較為一致，展示了相關的ADE 信號和頻次間的差異，為臨床治療丙型肝炎提供一定的參考，以推進臨床合理用藥。