阿瑞匹坦的合成研究

王福生，李金鳳，蘇艷華，楊祥龍，李 廣

（瑞陽制藥股份有限公司，山東 淄博 256100）

阿瑞匹坦是由美國Merck & Co開發(fā)的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，于2003年獲FDA批準上市，用于治療放化療引起的惡心、嘔吐。

目前國內(nèi)外報道的合成阿瑞匹坦的文獻較多[1-8]，其中不對稱合成法成為人們研究的重點。查閱相關文獻報道[5-8]后，本文設計了一條新的合成路線，該路線的反應條件溫和，具體反應如圖1所示。

圖1 阿瑞匹坦的合成路線Fig.1 Synthetic route of aprepitant

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

Vario EL Ⅲ元素分析儀，JJ-1增力電動攪拌器，LC-15C型高效液相色譜儀， Avance Ⅲ 400MHz核磁共振譜儀，WZZ-2B型自動旋光儀。

(2S,3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)-嗎啉-2-醇、三氟乙酸酐、(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇、乙腈、三氟化硼乙醚、氫氧化鈉、乙酸乙酯、碳酸氫鈉、氯化鈉、無水硫酸鎂、正庚烷、鹽酸、二氯甲烷、對甲苯磺酸、甲醇、5% Pd/C、4-甲基-2-戊酮、DMF、碳酸鉀、NCS、DBU、氯化鋰、異丙醇、5-氯甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮。

1.2 阿瑞匹坦的合成

1.2.1 (2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-芐基嗎啉 (化合物3)的合成

稱取(2S,3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)-嗎啉-2-醇(138g，0.48mol)于2L三頸燒瓶中，加入280mL乙腈，冷卻至0～5℃。10min內(nèi)緩慢滴加三氟乙酸酐(118.25g，0.56mol)，滴加完畢后升溫至20～25℃，反應1h后依次加入三氟化硼乙醚(59.24g，0.42mol)和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(123.64g，0.48mol)的110mL乙腈溶液，加畢繼續(xù)反應2h。反應后向體系中加入5mol·L-1的氫氧化鈉溶液180mL，繼續(xù)攪拌20min。減壓蒸除乙腈，向殘留溶液中加入225mL乙酸乙酯后繼續(xù)攪拌20min，然后加入180mL飽和碳酸氫鈉溶液，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(45mL×2)，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，然后加入60mL庚烷析晶、抽濾、干燥，得產(chǎn)品216.44g，收率85.03%。

1.2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-雜……