促排卵后快速進展的雙側卵巢庫肯勃瘤一例報告并文獻復習

王霞，張會媛，朱姝，王聰，趙萌，王秀麗

輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）對人類和社會的發展具有積極的促進作用，促排卵治療是ART 的常用方法。卵巢刺激藥物會引起超生理劑量的雌激素水平和卵巢細胞的過度增殖，理論上對卵巢惡性腫瘤有潛在的致病風險。促排卵狀態下，盆腔的血液和淋巴循環也會增加。庫肯勃瘤（Krukenberg 瘤）是少見的卵巢轉移性惡性腫瘤。目前有關ART 對原發性卵巢惡性腫瘤潛在致病風險的研究尚無定論，對轉移性卵巢惡性腫瘤的影響也未見報道。本文報告1 例在促排卵治療后，盆腔豐富的血供及淋巴循環促進了結腸癌來源的卵巢Krukenberg瘤快速生長的病例，并結合相關文獻復習，加深臨床醫師對卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）和Krukenberg 瘤的認識。

1 病例報告

患者 女，37 歲，孕3 產0，因促排卵后腹脹1 個月，呼吸困難1 周，于2019 年3 月16 日入院。患者于2018 年4—6 月因繼發性不孕在南京醫科大學第一附屬醫院（我院）采用氯米芬（50 mg，5 d）聯合人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）5 000 IU 促排卵及自然試孕治療。3 次失敗后患者自行轉診外院采用中藥促排卵治療7 個月，其間分別于2018 年11 月及2019 年1 月26 日加用hCG10 000 IU 促排卵。在hCG 末次注射后5 d 患者出現腹脹，持續不緩解，于2019 年2 月18 日就診于外院，檢查發現大量腹水、雙側卵巢呈多囊性增大（左側卵巢81 mm×67 mm×56 mm，右側卵巢77 mm×71 mm×66 mm）、低蛋白血癥及高凝狀態。于外院按照OHSS 進行補充白蛋白、抗凝及間斷穿刺放腹水等治療近1個月。在此期間3 次腹水檢查均未見惡性腫瘤細胞，血βhCG 值正常，血雌二醇水平輕度增高。2019 年3 月13 日患者腹脹持續存在，并出現了發熱、咳嗽、呼吸困難、難以平臥等癥狀，于2019 年3 月16 日轉入我院。我院CT 檢查提示大量腹水、雙側胸腔中-大量胸水、雙側卵巢多囊性增大，直徑16 cm，內見少許實性成分，見圖1。實驗室檢查提示，CA-125 為442.6 U/mL（正常＜35 U/mL），血CA-724 為155.4 U/mL（正常＜6.9 U/mL），D-二聚體為5.2 mg/L，血白蛋白為39.7 g/L。血β-hCG、雌二醇、結核指標及人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）等腫瘤指標均正常。兩次胸、腹水細胞學檢查仍未見惡性腫瘤細胞。因為患者存在大量胸水、腹水及呼吸困難，未能實施胃鏡及腸鏡檢查。建議腹腔鏡探查及卵巢活檢，患者及家屬顧慮卵巢活檢后的出血風險而拒絕手術。經過1 周多的抗感染及抗OHSS 治療后患者發熱消退、咳嗽好轉、腹水較前減少，但腹脹加重，雙側卵巢腫瘤持續增大，并出現了劍突下疼痛及停止排便。盆腔磁共振成像（MRI）檢查提示雙側卵巢囊實性腫瘤，實性成分呈現惡性腫瘤征象，見圖1。于2019 年3 月28 日行CT 引導下左側卵巢腫瘤內部實性成分穿刺活檢，2019 年4 月1 日病理報告提示腺癌，考慮患者病理診斷明確，已有腸梗阻表現遂于當日急診行剖腹探查術。術中見，雙側卵巢囊實性腫瘤，直徑近20 cm，包膜完整，表面光滑。降結腸脾曲下方觸及局部腸壁質地極硬，累及長度為4 cm，腸壁漿膜層光滑完整。其下方腸管管腔空癟，上方的結腸及小腸均顯著擴張，腸壁水腫，見圖2。盆腹腔腹膜見多發、散在腫瘤小結節，表面光滑，直徑0.5～1 cm。盆腹腔未觸及腫大淋巴結。術中先切除左側附件及部分右側卵巢腫瘤組織行快速冰凍檢查均提示腺癌。結合胃腸外科醫師會診意見及患者家屬堅決要求保留子宮的意愿，行雙側附件切除+部分結腸切除+腸吻合+盆腹腔腫瘤病灶減滅術。剖視切除的雙側卵巢腫瘤見其內呈大小均勻的多房囊實性結構，降結腸腫瘤病灶累及腸壁，呈縮窄性狹窄環，見圖2。術后病理報告示：結腸低分化腺癌，雙側卵巢及盆腹腔腹膜小結節均為腺癌。雙側卵巢腫瘤內見印戒細胞，結合免疫組織化學檢查結果（CK20 陽性，CDH17 陽性，CDX2 陽性，CK7 陰性），見圖3，診斷為雙側卵巢Krukenberg 瘤。追問病史，患者ART 治療前檢查無卵巢腫瘤，自訴有間斷性便秘史10 年，未行腸鏡檢查，無家族性消化道腫瘤史。患者術后接受了6 個療程奧沙利鉑+貝伐珠單抗+卡培他濱化療，現病情穩定，無腫瘤復發表現。

圖1 全腹部CT 增強和盆腔MRI 平掃增強檢查

圖2 剖腹探查術中雙側卵巢腫瘤及腸癌的大體標本

圖3 結腸及雙側卵巢腫瘤病理圖及免疫組織化學檢查結果

2 討論

OHSS 是ART 常見的并發癥，典型的臨床表現為卵巢多囊性增大、腹水、胸水、高雌激素水平、高凝狀態及低蛋白血癥等[1]。OHSS 按照發病的時間分為早發型（注射hCG 后3～9 d 內）和晚發型（注射hCG后12～17 d 內），按照疾病的嚴重程度分為輕度、中度、重度和極重度[2]。OHSS 屬于自限性疾病，如果患者沒有妊娠，病情多會自行好轉[1]。本例患者年輕，有促排卵史10 個月，在hCG10 000 IU 注射后5 d 出現腹脹，雙側卵巢對稱性多囊性增大，伴腹水、低蛋白血癥及高凝狀態。這些病變特點均支持急性OHSS的診斷。但本例患者病程中血雌二醇水平僅輕度增高，在未妊娠狀態下按照OHSS 治療1 個月病情無好轉。雙側卵巢由促排卵前的正常大小快速增長至直徑16 cm，并出現了胸水及呼吸困難，這與OHSS的自限性特點不相符。

Krukenberg 瘤是一種主要來源于胃、腸道的轉移性惡性腫瘤，占卵巢腫瘤的1%～2%[3]。Krukenberg瘤患者可無癥狀或只有非特異性的消化道癥狀，如腹脹或腹痛等[4]。80%以上的卵巢Krukenberg 瘤呈雙側、實性，血清CA-125 可升高[3,5]。本例患者的腸癌為縮窄型，非腫塊型或潰瘍型，病程中無明顯的異常排便史，造成了影像學和臨床診斷上的困難。當患者按照OHSS 治療1 個月病情無好轉，結合血CA-125及CA-724 升高，考慮有卵巢惡性腫瘤可能。但患者大量胸、腹水及呼吸困難，不宜行胃、腸鏡檢查。患者及家屬對生育極其渴望，顧慮腹腔鏡卵巢穿刺活檢后有發生難以控制的出血和卵巢切除的可能，拒絕腹腔鏡手術探查。這些因素造成了在診斷上的延誤。目前公認的Krukenberg 瘤從胃腸道腫瘤轉移到卵巢的途徑有3 種：淋巴轉移、血行轉移和腹腔種植轉移[6]。Krukenberg 瘤常見于育齡期女性，平均診斷年齡為45 歲，小于原發性卵巢腫瘤[3]。多數學者認為，育齡期女性激素水平高，卵巢周圍血液及淋巴循環豐富，利于癌細胞種植和生長[7-8]。本例患者促排卵后雙側卵巢腫瘤的生長特點是：對稱性快速生長，早期為多房囊性，中期腫瘤內部少許實性成分，后期呈囊實性。術中探查雙側卵巢腫瘤表面光滑，病變部位腸壁漿膜層光滑完整，提示患者結腸癌轉移到卵巢的途徑為淋巴或血液循環，而非種植性轉移。我們無法確定患者罹患結腸癌的時間，也無法確定結腸癌細胞轉移至卵巢的時間。該患者促排卵前血腫瘤指標正常，在近10 個月的促排卵治療期間多次婦科陰道超聲檢查雙側卵巢大小及質地均未見異常。注射hCG后5 d 很快出現雙側卵巢對稱性、進行性增大。在病程后期，當腹水減少后雙側卵巢腫瘤仍繼續生長。這些病變特點提示，患者可能是在促排卵藥物刺激下首先出現了OHSS，OHSS 狀態下盆腔器官血供豐富、淋巴循環活躍，為結腸癌細胞到卵巢的快速轉移和（或）使已轉移的結腸癌細胞爆發性生長創造了機會和條件。

本例患者引發了對ART 與卵巢惡性腫瘤間相關性的思考。ART 中的卵巢刺激藥物會引起超生理劑量的雌激素水平和卵巢細胞的過度增殖，反復的排卵或穿刺取卵會導致卵巢組織不斷經歷損傷和修復的過程。這些因素在理論上均具有誘發卵巢惡性腫瘤的風險。國外學者在20 世紀90 年代早期就已經關注到了ART 與女性惡性腫瘤之間的相關性，并對此進行了持續的隨訪研究。1990—2020 年發表的有關ART 與原發性卵巢癌和（或）卵巢交界性腫瘤（borderline ovarian tumors，BOT）之間相關性的臨床研究共42 項[9-11]。研究中的多數（27 項）均認為ART并不增加卵巢癌和BOT 的致病風險，但也有15 項研究[10-25]（13 項隊列研究，2 項病例對照研究）發現，ART對卵巢癌和（或）BOT 有潛在的致病風險，見表1。本例患者雖不是原發性卵巢癌，但其病變過程提示，卵巢刺激藥物不僅有誘發原發性卵巢癌的風險，也有促進胃腸道惡性腫瘤快速轉移至卵巢或使已經轉移至卵巢的腫瘤細胞快速生長的可能。

表1 ART 增加卵巢癌或交界性卵巢腫瘤發病風險的研究

ART 為解決不孕不育的難題做出了巨大貢獻，對人類和社會發展具有積極的作用。但ART 誘發或促進卵巢惡性或交界性腫瘤生長的風險也需要引起重視，對于兩者之間的相關性還需要長期、大樣本的隨訪和評估。基于目前國內外研究得到的結論，建議在廣泛開展ART 工作時做到以下幾點：第一，對不孕女性在ART 前進行全面的身體健康檢查，包括排除胃、腸道惡性腫瘤的檢查項目；第二，盡量選擇低劑量最優化的促排卵方案；第三，ART 之后無論是否成功妊娠和生育，都需要對這部分女性進行長期的隨訪和觀察；第四，無論何時，當女性出現雙側卵巢對稱性快速生長的腫瘤時，要考慮到Krukenberg 瘤的可能。