宮頸小細胞神經內分泌癌的臨床特點及治療分析

潘忠勉，石鳳娟，李力

宮頸小細胞神經內分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNCC）是一種具有顯著異質性的、高度惡性的宮頸腫瘤。此類腫瘤發病年齡不固定，發病率低，約占宮頸浸潤癌的0.3%～2%，惡性程度高，侵襲性強，早期容易出現浸潤及發生淋巴道、血道轉移，預后差，據統計報道5 年生存率僅為35.7%。SCNCC 的臨床表現及體格檢查均無特異性。由于其組織學特點致早期篩查陽性率較低，需通過組織病理學聯合免疫組織化學進行確診。目前尚缺乏規范化的治療方案，病死率仍居高不下，給患者及其家屬造成了巨大的精神和經濟負擔。本研究通過對所收集到的59 例SCNCC 病例進行回顧性分析，以期能提高臨床醫師對宮頸小細胞神經內分泌癌的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2005 年1 月—2014 年7 月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院收治的SCNCC 患者59 例。

1.2 研究方法分別對患者的發病年齡、臨床表現、人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）分型檢測、病理結果（免疫組織化學）、臨床分期、治療方案及預后等進行總結。對所有患者均進行電話隨訪，隨訪截止日期為2019 年7 月31日，所有患者均隨訪5 年以上。

1.3 統計學方法采用SPSS 16.0 統計軟件進行統計分析，定性資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier 法進行生存分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 發病年齡和主要臨床表現發病年齡為28～75歲，其中＜30 歲、30～39 歲，40～49 歲，50～59 歲，60～69 歲，≥70 歲者分別為2 例（3.4%）、20 例（33.9%）、21 例（35.6%）、14 例（23.7%）、1 例（1.7%）和1 例（1.7%），中位發病年齡為43.6 歲。59 例患者均未出現與腫瘤相關的神經內分泌癥狀，53 例（89.8%）患者以不規則陰道出血為首發癥狀，5 例（8.4%）為陰道流液增多，1 例（1.6%）為腹痛。

2.2 HPV 分型檢測59 例患者均進行了HPV 檢測，其中HPV18 陽性48 例（81.4%），HPV16 陽性34例（57.6%），HPV52 陽性19 例（32.2%），HPV58 陽性12 例（20.3%），HPV33 陽性7 例（11.9%），HPV31 陽性5 例（8.5%）。

2.3 病理診斷所有病例均采用免疫組織化學檢測進行最終確診。免疫組織化學檢測選取了與神經內分泌相關的標志物，如突觸素（synaptophysin，Syn）、嗜鉻粒蛋白（chromogranin A，CgA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、神經細胞粘連分子CD56。其中，Syn（+）58 例（98.3%），CgA（+）49 例（83.1%），NSE（+）58 例（98.3%），CD56（+）50 例（84.7%）。采用2009 年國際婦產科聯盟（FIGO）的臨床分期標準將59 例患者重新進行臨床分期，其中ⅠB1 期11 例（18.6%），ⅠB2 期9 例（15.2%），ⅡA1 期5 例（8.5%），ⅡA2 期16 例（27.1%），ⅡB 期6 例（10.2%），Ⅲ期7 例（11.9%），Ⅳ期5 例（8.5%）。Ⅳ期患者的遠處轉移部位4 例為肺，1 例為肝和肺。

2.4 治療方案39 例ⅠB 期和ⅡA 期患者采用手術治療且術后輔助放化療或化療，其中23 例患者進行了術前新輔助化療。手術方式行根治性子宮切除術加雙附件切除+盆腔（和/或腹主動脈旁）淋巴結清掃手術。術后化療分別采用EP（依托泊苷+順鉑）、TP/TC（紫杉醇或多西他賽+鉑類）或VAC（長春新堿+表阿霉素+環磷酰胺）方案，均為全身靜脈化療，療程5～6 個。術后輔助放療者僅采用盆腔外照射方案，放射總量為45 Gy，分25 次完成。1 例ⅠB2 期和8 例ⅡB 期及以上的患者僅進行了放化療，化療方案采用EP 或TP/TC 方案，放療方案采用盆腔外照射（總量45 Gy，25 次）加腔內照射（總量36～42 Gy，6～7次）。11 例患者要求行姑息性治療。見表1。

表1 不同臨床分期的治療方案情況（例）

2.5 不同臨床分期患者的術后病理情況39 例臨床分期為ⅠB 期和ⅡA 期的患者接受了手術治療，其中深肌層浸潤者23 例（59.0%），淋巴脈管間隙浸潤（lymphatic vascular space infiltration，LVSI）陽性者11例（28.2%），盆腔淋巴結轉移者9 例（23.1%）。見表2。

表2 不同臨床分期的術后病理情況 [例（%）]

2.6 生存情況59 例患者隨訪時間為5 年以上，至末次隨訪時間為止有19 例存活，40 例死亡。平均生存時間為22.6 個月，中位生存時間為20.2 個月。采用Kaplan-Meier 法Log-Rank 檢驗進行生存分析，臨床分期（P=0.000）、淋巴結轉移（P=0.015）、腫瘤浸潤深度（P=0.009）是影響患者預后的因素，而LVSI（P=0.450）、新輔助化療（P=0.856）、術后輔助放療（P=0.900）、采用TP/TC 方案或EP 方案（P=0.939）對預后的影響不大。見表3。

表3 不同臨床特征患者的生存情況比較

3 討論

宮頸神經內分泌腫瘤是一種罕見的、與神經內分泌密切相關的宮頸惡性腫瘤，約占所有宮頸上皮性癌的0.5%～5%[1]。尚無前瞻性研究的報道[2]。由于其發病率低，認識不足，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2021 版指南才首次提出宮頸神經內分泌癌的診斷與治療[3]。

3.1 臨床特點SCNCC 的平均發病年齡為50 歲[3]。本研究統計的發病年齡范圍為28～75 歲，中位年齡為43.57 歲。HPV 感染同樣是SCNCC 發生的確切病因[4]，至于哪個亞型的危險性更高目前尚存在爭議。研究發現HPV18 較其他型別在SCNCC 中的陽性率更高[5-6]。本研究中HPV18 陽性率為81.08%，遠高于其他型別。SCNCC 的臨床表現與其他宮頸癌類似，主要表現為不規則陰道出血或陰道流液增多。本研究中以陰道出血為首發癥狀的患者占到了89.8%。SCNCC 分泌的神經內分泌激素以非活性形式存在，量較少，不足以引起代謝紊亂，即使這些激素能以活性形式進入外周血液循環也很快會被抑制而失活或消失[7]，臨床上，只有少數患者可出現如肌無力綜合征、視覺障礙、低血糖、抗利尿激素分泌異常等，本研究病例無與腫瘤相關的神經內分泌癥狀。SCNCC 患者就診時多為早期病例，本研究中ⅠB 期和ⅡA 期患者約占69.5%（41/59）。SCNCC 早期即可出現局部的浸潤和轉移，其發生率可能與腫瘤的大小呈正相關。本研究ⅠB 期和ⅡA 期患者中深肌層浸潤者占到了59.0%，LVSI 陽性28.2%，盆腔淋巴結轉移23.1%，以ⅠB2 期和ⅡA2 期患者多見。研究發現與其他宮頸癌相比，SCNCC 更早出現遠處器官轉移[8]，治療效果差，病死率高。本研究中5 例Ⅳ期患者有4 例出現肺轉移，1 例為肝和肺。即使是早期的病例中也有3 例ⅠB1 期和9 例ⅡA2 期的患者于治療后分別出現了肺、肝、骨等部位的轉移。

3.2 病理診斷SCNCC 的臨床表現無特異性，確診依靠病理形態學檢查，聯合免疫組織化學檢測可提高診斷的準確性[9]。SCNCC 的大體病理與宮頸癌低分化或未分化鱗癌相似，如癌細胞為小圓形，核濃染，染色質呈細顆粒狀，并常伴有核分裂和廣泛壞死[10]。尋找敏感度和特異度均較好的指標是時下研究的熱點，Syn、CgA 及NSE 是目前得到廣泛認可的標志物。在本研究中這3 項指標的陽性率也是最高的，此外，CD56 的陽性率也達到了84.7%，CD56 聯合其他標志物的檢測有助于提高SCNCC 的診斷率。

3.3 治療與預后SCNCC 的治療缺乏循證醫學證據，目前大多參照宮頸鱗癌或肺小細胞癌的治療方案[11]。手術、放療及化療仍是目前治療的主要手段，應根據臨床分期、腫瘤的范圍、患者年齡及全身情況等因素綜合考慮制定適當的個體化治療方案。

本研究中早期患者進行了手術治療，術后輔助放療和（或）化療，對于提高生存率有一定的幫助。SCNCC 的手術方式為子宮廣泛性切除+雙附件切除+盆腔淋巴結或加腹主動脈旁淋巴結清掃[12]。SCNCC 侵襲性較強，出現髂總淋巴結轉移的概率可達到31.3%，術后需輔以放療，主要有盆腔外照射及腔內近距離照射等。Hoskins 等[13]對31 例SCNCC 患者進行研究發現，18 例（58%）出現腹主動脈旁淋巴轉移，因此建議應對腹主動脈旁進行放療。Weed等[14]報道的8 例SCNCC 早期患者中2 例（25%）出現腦轉移，建議可考慮行預防性的全腦放療。而Viswanathan 等[15]的研究則提出沒有患者是單純出現腦轉移的，常同時合并有肺等其他部位的轉移，從而對預防性全腦放療提出了異議。許多研究認為術后輔助放療可以降低術后復發率及轉移率，但Lee等[16]的研究對早期SCNCC 患者是否接受輔助放療者的生存率進行了統計分析，發現2 組數據相比差異不大，認為盆腔輔助放療并不能提高生存率。本研究結果與之相似。因此放療的確切療效及最佳方案尚需進行大樣本的研究。

化療也是一種重要的輔助治療手段，Kapp 等[17]發現接受化療的患者生存率高于未化療者，在改善早期SCNCC 患者預后方面的效果尤其明顯。SCNCC化療方案以鉑類及依托泊苷為主體，常用的化療方案有EP 方案（依托泊苷+鉑類）、PP 方案（卡鉑+培洛霉素）、VAC 方案（長春新堿+表柔比星+環磷酰胺）和TP 方案（紫杉醇+鉑類）方案等，其中被認為療效較確切的是EP 方案。盡管SCNCC 對化療的敏感性可高達90%，近期療效顯著，但很快可出現耐藥性，長期療效仍不理想，5 年生存率僅為14%。研究認為早期患者首次治療中應加入EP 方案化療，這有利于提高患者的生存率，對于控制腫瘤的遠處轉移也有一定的作用[18]。在Viswanathan 等[19]統計了采用PAE（鉑類+表柔比星+依托泊苷）方案化療的患者5 年生存率為29%。本研究采用的TP/TC 方案（紫杉醇/多西他賽+鉑類）也取得了較好的療效，與EP 方案進行對比患者的生存率無明顯差異，但治療的毒副作用明顯降低，患者耐受性提高，鑒于此可考慮將該方案在臨床中推廣應用。

影響預后的因素是腫瘤的分期，也有研究證實HPV 感染、P53 和P14 表達缺失提示預后不良，研究也發現，在SCNCC 中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）呈高表達，而人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）呈低表達，HER2 低表達的患者生存期短于HER2 高表達者，聯合檢測HER2 低表達與VEGF 高表達的變化有助于預測SCNCC 的預后情況，血行轉移和宮旁及淋巴間隙侵犯是SCNCC 的危險因素[20]。本研究發現，臨床分期越晚、淋巴結轉移、腫瘤浸潤深層預后相對不好。

4 結語

SCNCC早期侵襲性強，轉移率高，預后較差。SCNCC的診斷以病理形態學檢查，聯合免疫組織化學檢測確診。SCNCC 早期病例用以手術為主的全身綜合治療。晚期病例用以放療、化療和靶向治療的綜合治療。強調有手術適應證者要盡早手術治療，范圍與鱗癌相比要適當擴大，化療要規范、全程和足夠藥量。