妊娠合并肺動脈高壓的早期識別及管理

史天一，貢穎穎，錢惠勤，于紅

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種由各種原因引起的肺血管床結構和（或）功能改變，導致以肺血管阻力異常升高為特點的疾病或病理生理綜合征。定義為在海平面、靜息狀態下、右心導管測得的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。既往妊娠合并PH 死亡率達30%～56%，隨著各類新型治療方案推出，預后有明顯改善，死亡率降低至17%～33%，而近年報道的死亡率已降低至1%～5%[2-6]。但隨著“全面二孩”乃至“三孩”生育政策的實施，高齡高危孕產婦增多，PH 婦女生育要求日益突顯。而妊娠合并PH 早期臨床癥狀隱匿，病情進展迅速，母體易發生因右心衰竭及心內分流導致的栓塞、休克、死亡等不良結局，胎兒易發生胎死宮內、流產、早產、胎兒生長受限等不良結局[2]，如何做好該類疾病孕產期保健工作是臨床醫生應當關注的問題。早期識別、關口前移及多學科、個體化管理是妊娠合并PH 保健工作的重點。現就妊娠合并PH 的流行病學、分類、早期識別及管理等相關問題作一綜述。

1 流行病學及分類

PH 患病率、住院率、病死率在性別上存在差異。Badesch 等[7]回顧性分析的2 525 例成年PH 患者中79.5%為女性。George 等[8]調查了美國2001—2010 年PH 患者臨床資料，發現女性住院率、病死率均高于男性。

PH 臨床分類分為五大類：動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），左心疾病相關性PH，呼吸系統疾病和（或）缺氧相關性PH，肺動脈阻塞性疾病相關性PH，未知因素和（或）多因素相關性PH[9]。妊娠合并的PH 常為第一大類及第二大類，其中以先天性心臟病相關、特發性（無明確原因的）及心臟瓣膜疾病相關的PH 較為常見[2-6]。

目前任何原因引起的PH 均被列為妊娠禁忌證[1,10-11]，但Sliwa 等[6]的研究指出有25%的妊娠合并PH 是在妊娠過程中首次發現的，Lima 等[12]的研究顯示育齡期PH 婦女妊娠率在增高。

2 早期識別

2.1 高危人群PH 的高危因素包括：存在先天性心臟病、結締組織疾病、肝硬化合并門脈高壓、慢性肺栓塞等病史；存在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者接觸史，血吸蟲疫區居住史；女性有習慣性流產史；有PH 家族史等[1]。

成年人靜息狀態下mPAP 正常值為（14.0±3.3）mmHg，納入年齡、性別、種族等因素后也不會超過20 mmHg。臨界PH（mPAP 為20～25 mmHg）是一種肺動脈壓力升高的異常狀態，提示肺血管病變的早期階段。2018 年第六屆世界肺動脈高壓大會建議將PH 血流動力學標準修訂為mPAP＞20 mmHg[7]，旨在將該部分人群納入早期管理。

具有上述高危因素和（或）已處于臨界PH 的人群，應當警惕是否有胸悶、缺氧等臨床表現，定期檢測肺動脈壓力，早期篩查、早期識別[13]。超聲心動圖篩查可疑陽性者，如在妊娠前發現應進一步右心導管檢查，明確診斷；如在妊娠期發現應充分評估心功能狀態，選擇合適的終止妊娠時機及方式。

2.2 臨床特征PH 臨床表現主要與進行性右心功能障礙有關，如活動后胸悶、氣促、乏力、頭暈和暈厥等現象。這些癥狀在正常孕婦中也可出現，易導致診治延誤。長期缺氧致患者嘴唇呈現不同程度的紫紺，稱之為“藍嘴唇”。嚴重右心功能不全者，可有下肢浮腫、腹脹、納差，伴有頸靜脈充盈、怒張或肝臟腫大等體征。如出現右心擴大可有心前區隆起表現，聽診可及肺動脈瓣第二心音亢進，三尖瓣關閉不全引起的三尖瓣區收縮期雜音等[10]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 超聲心動圖具有方便、簡單、無創及無輻射等特性，在孕產婦中應用廣泛，根據估測的肺動脈收縮壓將PH 分為輕度（30～49 mmHg）、中度（50～79 mmHg）和重度（≥80 mmHg）[14]。Cordina 等[15]指出超聲心動圖對預測PH 預后有重要價值。其他研究認為超聲心動圖診斷PH 的敏感度良好，但特異度不足[16-17]。Sawada 等[18]研究顯示，肺動脈收縮壓達41 mmHg 時，超聲心動圖診斷PH 的敏感度和特異度最高，分別為92%和91%。2015 年歐洲呼吸學會和歐洲心臟學會（the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society，ESC/ERS）指南建議根據三尖瓣反流速度及其他超聲征象來評估PH 的可能性，分為低、中、高3 個等級，并對中、高級可能人群進一步行右心導管檢查，見表1[10]。其他支持PH的超聲表現見表2。

表1 超聲心動圖預估PH 的可能性

表2 超聲心動圖其他肺動脈高壓表現

2.3.2 右心導管檢查該檢查可直接準確獲取血流動力學數據，是確診PH 的金標準[1,10]。但因其為有創檢查，潛在并發癥多，在孕產婦及產后隨訪中難以開展。可用于產時、術中或重癥監護病房（intensive care unit，ICU）持續監測圍手術期血流動力學各項指標。

2.3.3 其他影像學可進行心電圖、胸部X 線片、胸部CT/造影、腹部超聲、心臟磁共振成像等檢查。血液學檢查需完善血常規、生化、B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptides，BNP）、N 末端B 型利鈉肽原（Nterminal fragment brain natriuretic peptides，NT -proBNP）及動脈血氣等，可用于PH 病因篩查、器官功能評估及預后預測等。

3 管理

妊娠合并PH 應轉至具有相關管理經驗的母胎醫療中心，組建包括產科、呼吸科、心血管科、ICU、麻醉科及新生兒科等在內的多學科小組。在臨床實踐中，由于多數孕婦未行右心導管檢查明確PH 診斷，需謹慎給出終止妊娠的建議。如高度懷疑合并PH且心功能狀態較差者，可選擇終止妊娠，推薦在孕22 周之前進行手術[19]。如選擇繼續妊娠，可采用6 分鐘步行試驗、心臟彩色超聲、右心導管檢查等手段密切評估心功能狀態及風險分層，制定個體化管理方案。目前，妊娠合并PH 治療措施有限，主要目標在于改善臨床癥狀，提高運動耐量及改善母兒預后。

3.1 一般治療避免勞累、預防感染，適當氧療。當外周血氧飽和度＜91%或動脈血氧分壓＜60 mmHg時建議吸氧，使血氧飽和度＞92%[1]，避免低氧血癥、低心排出量引起的臨床肺高壓危象的發生。低氧血癥還可引起胎盤灌注不足而致流產、早產、胎兒生長受限，甚至胎死宮內等情況。

3.2 藥物治療

3.2.1 利尿劑主要用于緩解因PH 引起的右心室超負荷，此類患者表現為頸靜脈怒張、下肢浮腫并可伴有腹水等癥狀。

3.2.2 抗凝治療妊娠期激素及血流動力學變化使孕婦處于高凝狀態，在先天性及風濕性心臟病患者的栓塞風險增加。妊娠期可應用對胚胎影響較小的低分子肝素進行抗凝。抗凝期間應嚴密監測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時間和D-二聚體（D-Dimer）等指標。

3.2.3 鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）CCB 類藥物可擴張肺血管，適用于第一大類PH 患者。診斷明確者應進行急性肺血管擴張試驗，陽性者可應用CCB 類藥物。常用的藥物有長效硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平等。CCB 類藥物為非選擇性血管擴張劑，需避免在心內分流的患者中使用，以防出現分流逆轉或頑固性低氧血癥的情況。對于急性肺血管擴張試驗轉陰的患者，推薦進行靶向藥物治療。

3.2.4 靶向藥物依據血管重塑途徑不同分為三大類：前列環素類藥物作用于前列環素途徑，內皮素受體拮抗劑作用于內皮素途徑，5 型磷酸二酯酶抑制劑及鳥苷酸環化酶激動劑作用于一氧化氮途徑。內皮素受體拮抗劑及鳥苷酸環化酶激動劑類藥物因其具有致畸作用在妊娠期禁用[19]。

3.3 手術治療手術方式包括房間隔造瘺術、體外膜氧合器（extracorporeal membrane oxygenerator，ECMO）置入術及肺或心肺聯合移植等。房間隔造瘺術開通心房從右向左的分流，減少了右心壓力。一項薈萃分析顯示，球囊房間隔造瘺術可顯著改善終末期PH患者的術后及短期生存率[20]。ECMO 的應用可提高氧合能力，改善低氧血癥，剖宮產術前配備ECMO 是降低手術風險的選擇之一。房間隔造瘺術、ECMO 置入術等方式均為短期緩解的治療措施，針對原發病的有效治療如進行心肺移植才是關鍵。

3.4 圍分娩期管理

3.4.1 分娩時機及方式國際上尚未明確規定PH孕婦的最佳分娩時機及方式，各中心應充分考慮患者孕周、一般情況、心功能分級及胎兒情況等決定分娩方案。若妊娠期心功能狀態惡化，不能繼續耐受妊娠或出現胎兒宮內窘迫等情況時，應及時終止妊娠。如心功能狀態良好，可在促胎肺成熟下期待至32～36 周終止妊娠[19,21]。陰道分娩產程長、疼痛感強、血流動力學變化大容易導致母體缺氧、高碳酸血癥而引起急性肺動脈壓升高等情況，因此PH 患者陰道分娩率較正常孕婦低[2]。

3.4.2 麻醉方式椎管內麻醉較全身麻醉者血流動力學變化較小，可減少術后機械通氣時間、重癥監護室入住時間以及術后總住院時間[22]。2019 年中國妊娠合并心臟病圍麻醉期管理專家共識提出，如無椎管內麻醉禁忌證，首選椎管內麻醉，如需同期開展心臟手術，則直接行全身麻醉[23]。在術中如出現PH 危象時，也可采用全身麻醉穩定循環。

3.4.3 術后管理PH 孕婦終止妊娠術后應轉入ICU 以便監測和后續治療。產后尤其是產后1 周是并發死亡的危險時期[3]。繆慧嫻等[24]回顧性分析的20 例與心臟病相關的孕產婦死亡病例中，15 例伴有PH，其中9 例死于產后7 d 內，2 例未分娩即死亡，孕周分別為17+1周和18+5周，4 例于產后20 d 內死亡。產后應加強利尿，使出入量呈輕度負平衡，根據肺動脈壓力監測情況繼續使用肺血管擴張藥。

3.5 避孕育齡期PH 患者應當嚴格避孕，避孕方式可選擇避孕套、宮內節育器等非永久性避孕方式，藥物避孕可選擇僅含孕激素的避孕藥，避免含雌激素的避孕藥，以防增加深靜脈血栓風險[25]。也可選擇女方輸卵管結扎、男方輸精管結扎等永久性避孕方式，在終止妊娠手術之前，可建議術中同時進行輸卵管結扎。

綜上，妊娠合并PH 病死率高，早期診斷困難，應注意關口前移，對PH 高危人群及存在可疑癥狀者進行心臟彩色超聲篩查及原發病因評估。PH 是妊娠禁忌證，育齡期女性應做好避孕措施，不宜妊娠，如妊娠期發現肺PH，需組建多學科團隊，制定個體化治療方案，適時終止妊娠，進一步降低母兒風險，減少孕產婦死亡。