輕中度抑郁障礙認知功能損傷治療前后腦局部一致性研究☆

郭萌 姚冠群 李曜均 高盼月 李忻蓉 劉莎 徐勇

神經影像學研究發現重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）和輕中度抑郁障礙（mild to moderate depression，MMD）的神經基礎有相似性[1]。認知障礙是影響抑郁障礙藥物療效的重要因素[2]，研究顯示MDD患者認知功能損害可能與認知網絡中異常的功能連接有關[3-4]，同時額葉、顳葉等多個腦區的局部腦神經活動有所變化[5-6]。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是反映大腦中局部神經元活動一致性和同步性常用的靜息態功能磁共振分析方法[7]。本研究以MMD患者為研究對象，采用ReHo指標，探索抗抑郁藥物治療8周前后其認知功能改變及神經影像學機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者均來自2017年12月至2019年8月山西醫科大學第一醫院精神衛生科門診。納入標準：①漢族，18～60歲，右利手，性別不限；②符合《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）輕、中度抑郁發作的診斷標準，漢密爾頓抑郁量表-24項（24 item Hamilton depression scale，HAMD-24）評分＞7 分且＜24分；③意識清晰，能夠完成心理測驗等檢查，無失語、失用，無癡呆等癥狀；④符合磁共振掃描條件（體內無金屬材料，無幽閉恐懼癥）。排除標準：①合并嚴重器質性疾病或有顱腦外傷史；②入組前2個月接受過抗抑郁治療；③合并其他精神障礙以及物質濫用者；④有嚴重自殺傾向（HAMD-24自殺項目評分＞2分）。共招募MMD患者16例，由于頭動因素排除2例，最終納入14例MMD患者。

健康對照招募自周圍社區。納入標準：①18～60歲，右利手，性別不限；②無精神疾病，兩系三代無精神病史或神經病史；③HAMD-24評分＜7分；④符合磁共振掃描的條件（體內無金屬材料，無幽閉恐懼癥）。排除標準：①合并嚴重器質性疾病或有顱腦外傷史；②合并其他精神障礙以及物質濫用者；③有嚴重自殺傾向（HAMD-24自殺項目評分＞2分）。共招募19名健康對照。

本研究經山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2019Y10）。受試者入組前均獲得本人同意并簽署書面知情同意。

1.2 治療方案MMD患者接受8周口服鹽酸氟西汀分散片20 mg/d治療。在此期間，不使用其他精神類藥物，失眠時可服用合適劑量的非苯二氮類藥物。其中3例患者合并右佐匹克隆片治療，其余患者均未服用其他藥物。

1.3 量表評估用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）分別評估兩組抑郁和焦慮癥狀。認知功能通過韋氏智力測驗和韋氏記憶測驗評估，其中韋氏智力測驗包含操作智商、言語智商。MMD患者和對照均在基線和第8周末進行HAMD、HAMA、韋氏智力測驗和韋氏記憶測驗。所有量表由1位經過培訓的臨床醫師完成評估。

1.4 磁共振圖像采集患者組在基線和第8周末進行磁共振檢查，對照組僅在基線時檢查。所有磁共振數據均使用西門子3.0 T磁共振掃描儀采集。功能磁共振圖像使用回波平面成像序列采集，采集參數如下：共32層，重復時間2500 ms，回波時間 40 ms，反轉角 90°，矩陣 64×64，視野 240 mm×240 mm，層厚4 mm，共掃描212個時間點。掃描過程中，要求所有參與者減少思維活動，在閉上眼睛時保持靜止、清醒。

1.5 圖像預處理運用Dpabi工具包預處理。預處理步驟包括：去除前10個時間點；切片校正；頭動校正，剔除頭動偏移過大的受試者數據（平移＞2 mm或轉動角度＞2°）；通過 EPI模板，對準 MNI標準化空間進行標準化處理，并再次采樣到2 mm×2 mm×2 mm體素大小；去線性漂移；帶通濾波（0.01～0.10 Hz）；通過肯德爾系數制作ReHo圖；平滑處理。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0進行統計分析。年齡、受教育年限、HAMD、HAMA、韋氏智力測驗、韋氏記憶測驗評分滿足正態分布，采用±s描述，獨立樣本t檢驗進行組間比較，配對t檢驗進行組內比較；采用檢驗對性別進行組間比較。檢驗水準α=0.05。ReHo值的統計學分析使用REST工具包。兩組基線磁共振數據比較采用兩獨立樣本t檢驗，結果經過Alphasim多重比較校正，以校正前 P＜0.01，校正后 P＜0.05，體素＞18 為差異有統計學意義。提取差異腦區的ReHo值，患者組8周治療前后的ReHo值比較使用配對樣本t檢驗。患者組ReHo值與認知功能量表評分的相關性采用Pearson相關分析。

2 結果

表1 患者組與對照組一般資料及量表評分

表2 患者組與對照組認知功能

2.2 ReHo值差異腦區患者組基線與對照組相比較，雙側小腦（右側 t=3.38，P＜0.05；左側 Cerebelum_7b_L t=3.31，P＜0.05；左側 Cerebelum_Crus2_L t=3.70，P＜0.05）ReHo 值升高，雙側尾狀核（右側t=-4.16，P＜0.05；左側 t=-3.75，P＜0.05）、右側頂下緣角回（t=-3.98，P＜0.05）ReHo 值降低（圖 1、表3）。患者組8周治療后較基線時，右側小腦ReHo值降低（t=2.88，P=0.01），右側頂下緣角回 ReHo值升高（t=-2.71，P=0.02）。

表3 患者組基線時與對照組ReHo值差異腦區

圖1 患者組在基線時與對照組ReHo值差異腦區 ReHo為局部一致性；黃色區域為輕中度抑郁患者組較對照組ReHo值升高腦區；藍色區域為輕中度抑郁患者組較對照組ReHo值降低腦區；彩色柱圖為t值。

2.3 治療后差異腦區與認知功能的相關性第8周時患者右側頂下緣角回ReHo值與韋氏智力測試總智商（r=0.68，P=0.01）以及操作智商（r=0.58，P=0.03）、言語智商（r=0.62，P=0.02）呈正相關，與韋氏記憶測試記憶商數（r=0.63，P=0.02）呈正相關，右側小腦ReHo值與韋氏智力測驗和韋氏記憶測驗評分無統計學相關性（均P＞0.05）。

3 討論

本研究以未用藥MMD患者為研究對象，通過認知功能及神經影像學指標，探索藥物干預MMD患者認知功能損傷的神經影像學機制，為臨床上早發現、早治療提供線索。研究發現患者組在經過8周氟西汀治療后HAMD、HAMA分降低及總智商、操作智商、言語智商、記憶商數評分升高有統計學意義，提示患者不僅在情緒癥狀上有所改善，在認知功能方面也有所改善，這與先前的研究結果一致[8]。

本研究發現，與對照組相比，基線時患者組雙側小腦ReHo值升高，經過8周治療后患者右側小腦ReHo值降低，提示經氟西汀治療后患者小腦部分功能可能得到改善。宋筱蕾等[9]研究發現首發輕中度抑郁的患者較正常對照右側小腦腳2區ReHo值升高，本研究結果與該研究一致，進一步證實了MMD可能與小腦的功能異常有關。舒燕萍等[10]研究發現，MDD患者經過8周氟西汀治療后，小腦與額葉、邊緣網絡腦區的功能連接得到恢復，而這些腦區與情感和認知功能關系密切。小腦參與個體感知覺、認知及情緒處理過程[11-12]。本研究結果提示小腦異常神經活動可能參與MMD的發生與發展。

本研究發現，與對照組相比，基線時患者組雙側尾狀核ReHo值降低，提示尾狀核可能在MMD到MDD的發展過程中具有一定作用。本課題組先前研究發現，MMD患者右腹尾狀核與左眶前額葉皮質的功能連接明顯增高，經治療后右側尾狀核體積增加，提示尾狀核可能是MMD發病的神經基礎[13]。CHOI等[14]研究顯示，首發未用藥MDD患者的尾狀核體積減小。尾狀核位于基底核，而基底核與大腦廣泛區域的連接影響運動、認知、記憶等功能[15]。因此尾狀核作為皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路的重要組成部分[16]，在MMD的情緒與認知功能損傷中存在關鍵作用。

本研究發現，患者組基線時與對照組相比，右側頂下緣角回ReHo值降低，經過8周治療后其ReHo值升高，第8周時右側頂下緣角回ReHo值與韋氏總智商、操作智商、言語智商、記憶商數評分呈正相關。本研究支持頂下緣角回與MMD患者認知功能相關的觀點。頂下緣角回屬于頂下小葉，與視聽覺信息輸入加工、語言理解、情景記憶相關[17-18]。張慶娥等[19]研究發現抑郁障礙患者對比健康對照，相干局部一致性在右側頂下小葉降低，也支持該區域與認知功能相關聯。

本研究的局限性：樣本量較小，可能影響統計效力；隨訪時間相對較短，無法確定患者是否有加重或轉躁的可能；研究指標單一，未來可整合不同維度指標進行驗證。

綜上所述，MMD患者小腦、尾狀核及頂下緣角回腦區神經活動存在異常，經治療后認知功能有所恢復，同時與認知功能相關的小腦、頂下緣角回腦區神經活動有所恢復，這些腦區的功能改變可能在MMD的發展過程起重要作用。