隱球菌性腦膜炎感染后炎癥反應綜合征1例

符青青 楊建花 曾國勇

隱球菌性腦膜炎是一種嚴重的中樞神經系統真菌感染性疾病，常見于合并獲得性免疫缺陷綜合征等免疫功能缺陷疾病患者。近年來，關于免疫功能正常個體患隱球菌性腦膜炎的報道逐漸增多，這類患者治療過程中出現的感染后炎癥反應綜合征（cryptococcal-postinfectious inflammatory response syndrome，c-PIIRS）導致臨床癥狀惡化，使得臨床治療更復雜、預后更差?，F報告1例c-PIIRS的診治和疾病演變過程，以期提高對c-PIIRS的認識，為隱球菌性腦膜炎患者臨床管理提供幫助。

1 臨床資料

1.1 發病情況患者，男，47歲，因“頭痛、惡心嘔吐 10 d”于2019年5月29日收入我院?；颊?0 d前無明顯誘因出現頭痛，以持續性前額部脹痛為主，頭痛逐漸加重伴惡心嘔吐，無發熱，無肢體乏力、麻木，無意識障礙、大小便失禁等。既往史、家族史無特殊。

1.2 體格檢查體溫 37.0℃，脈搏 64次/min，呼吸 20次/min，血壓 126 mmHg/86 mmHg，內科系統（-）。神經系統：神志清楚，言語清晰，高級皮層功能正常。顱神經（-）。四肢肌力、肌張力正常，深、淺感覺對稱，共濟運動檢查協調，頸抵抗，頦胸距 4 橫指，Kernig’s征陽性，雙側 Babinski’s征陰性。

1.3 輔助檢查2019年5月29日血常規白細胞 9.61×109/L；C反應蛋白0.5 mg/L；腰穿腦脊液壓力＞400 mmH2O，糖0.09 mmol/L，蛋白定量 109.5 mg/dL，白細胞計數 24×106/L，腦脊液墨汁染色陽性，膠體金免疫層析法陽性。顱腦 MR提示腦實質未見異常，腦膜增厚強化（圖2A、H）。胸部CT未見異常，血T-spot、結核抗體檢測陰性。乙肝炎表面抗原、梅毒螺旋體抗體、HIV抗體均陰性。

1.4 診斷、治療及隨訪根據患者臨床癥狀、體征考慮顱內感染。結合腦脊液壓力、蛋白、白細胞數明顯升高，腦脊液葡萄糖明顯降低，腦脊液墨汁染色、膠體金免疫層析法陽性，顱腦MR增強提示腦膜強化，胸部CT等檢查排除結核桿菌感染，診斷為隱球菌性腦膜炎。2019年5月30日開始給予兩性霉素B（小劑量遞增至每天0.7 mg/kg）聯合氟胞嘧啶（每天100 mg/kg，分4次口服）抗隱球菌治療，每日腰穿釋放腦脊液（20～30 mL）緩解顱內高壓?；颊哳^痛逐漸緩解，腦脊液指標改善（壓力、白細胞數逐漸下降，葡萄糖逐漸上升，蛋白無明顯變化）（圖 1），腦脊液墨汁染色、腦脊液培養均陰性。但治療第55天，患者開始出現低熱（最高體溫37.8℃），給予布洛芬對癥處理，隨后逐漸出現左側肢體乏力（肌力4級）。第62天復查顱腦MR提示雙側額頂顳葉腦實質水腫，腦膜明顯增厚強化（圖2B、I），腦脊液指標開始惡化（壓力、蛋白、白細胞數上升，葡萄糖下降）（圖1），考慮為c-PIIRS，給予地塞米松10 mg靜脈滴注，患者體溫、左側肢體肌力恢復正常，腦脊液指標再次改善（圖1），第80天復查顱腦MR提示腦水腫范圍縮小（圖 2C），繼續使用地塞米松治療，第99天開始患者腦脊液墨汁染色多次呈陽性，遂停用地塞米松，加用伏立康唑抗隱球菌治療，第115天復查腦脊液指標輕度惡化、顱腦MR提示部分病灶擴大（圖 2D），加用潑尼松（10 mg）口服，患者癥狀逐漸改善，于第120天出院，繼續口服氟康唑（400 mg/d）、氟胞嘧啶（每天 100 mg/kg，分 4次口服）、潑尼松（10 mg）治療。第161、221、289天復診查顱腦MR示病灶逐漸縮小至恢復正常（圖2E～G），腦脊液指標改善，患者無頭痛、發熱、肢體乏力等癥狀，遂停用激素、氟胞嘧啶，繼續口服氟康唑（200 mg）抗隱球菌治療2個月后停藥。隨訪至今患者無復發。

圖1 治療過程中腦脊液指標變化趨勢

圖2 治療過程中顱腦MRI演變 A～G為治療過程中顱腦MRI T2Flair腦實質病變演變過程；H、I為T1增強，提示腦膜強化。

2 討論

近年來，免疫功能正常個體感染隱球菌性腦膜炎的報告逐漸增多[2]。不同于免疫功能缺陷患者，免疫功能正常個體感染隱球菌性腦膜炎癥狀更嚴重，治療誘導期及治療總療程更長，而且死亡率更高，存活患者往往伴有嚴重神經功能后遺癥[1-3]。其中一種解釋為，毒力強的菌株才能突破免疫屏障導致免疫功能正常個體感染，因其毒力更強，引起的癥狀往往更嚴重，導致更高的致殘、致死率[3]。另一種解釋認為，癥狀嚴重程度與宿主免疫反應相關，約三分之一HIV陽性隱球菌性腦膜炎患者在抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）后出現臨床癥狀惡化[4-5]，即免疫重建綜合征 （immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。在免疫功能正常個體感染隱球菌性腦膜炎治療過程中也觀察到類似IRIS現象，被稱為感染后炎癥反應綜合征（c-PIIRS）。

感染后炎癥反應綜合征是指發病前無免疫功能受損的健康個體感染隱球菌性腦膜炎后，在至少經過1個月的基于兩性霉素B抗真菌治療后，盡管腦脊液培養陰性，但由于增強的免疫反應導致臨床癥狀惡化的臨床綜合征，常表現為低熱、顱內壓增高以及腦實質水腫等[6]。本例患者發病前無HIV、器官移植等免疫功能受損病史，治療過程中對抗真菌治療有效，經抗真菌治療后腦脊液各項指標逐漸改善，但在55 d時出現低熱，隨后出現偏側乏力，顱腦MR提示影像學惡化，同期腦脊液指標惡化，但腦脊液培養陰性，符合c-PIIRS診斷。

c-PIIRS的病理機制被認為是具有真菌清除作用的CD4+T淋巴細胞激活后引發免疫反應導致癥狀惡化，這一現象稱為矛盾性免疫反應。研究顯示，完整的隱球菌株受到免疫抑制性莢膜多糖的免疫識別保護，抗真菌治療后隱球菌裂解釋放隱球菌特異性抗原，進一步導致鞘內隱球菌抗原特異性CD4+T淋巴細胞激活[7]。研究顯示CD4+T細胞激活明顯晚于隱球菌負荷達高峰期，而是在抗真菌治療真菌負荷下降后開始激活[8]。隱球菌抗原特異性CD4+T細胞激活后分泌INF-γ，具有抵御真菌感染作用，但同期腦脊液中發現神經絲輕鏈（神經損傷標志物）水平升高，加用INF-γ輔助治療可導致臨床癥狀惡化，提示CD4+T細胞激活可導致神經損傷進而引起臨床癥狀惡化[9]。CD4+T細胞激活后，真菌負荷明顯下降，然而死亡率明顯增加，耗竭CD4+T細胞治療影響了真菌清除卻同時阻止了癥狀進展及死亡增加[8]。

由此可見CD4+T細胞激活在c-PIIRS中起關鍵作用。研究顯示糖皮質激素通過糖皮質激素反應元件直接影響炎癥介質的轉錄，增加抗炎介質轉錄，從而降低T細胞存活，進一步產生抗炎作用[10]。基于這一理論，當隱球菌性腦膜炎患者發生c-PIIRS時，使用糖皮質激素可以降低CD4+T細胞存活，從而產生抗炎作用逆轉臨床癥狀惡化，同時也可影響真菌清除。已有研究報告了激素治療c-PIIRS的有效性[9，11-12]。然而，關于激素的使用時機、劑量及療程、停藥時機尚不統一。是否像結核性腦膜炎一樣常規使用激素治療尚不明確，但已有研究提示長期使用激素治療可導致隱球菌性腦膜炎感染[13]。病例報告顯示，潑尼松、地塞米松治療c-PIIRS均獲得了良好效果，治療后1、2個月內逐漸減量并未出現病情復發，然而，一例患者癥狀改善后直接停用激素，導致了癥狀復發及后續更長時間的激素維持治療[9，11-12]。本例患者使用地塞米松10 mg靜脈滴注，臨床癥狀明顯緩解，但影響了真菌清除，出現腦脊液墨汁染色復陽。立即停用激素治療后腦脊液指標及影像學再次惡化，加用小劑量潑尼松口服，患者癥狀改善，至腦脊液、影像學正常時停用激素，獲得了較好臨床療效且未觀察到疾病復發。因此，作者認為，診斷免疫功能正常的隱球菌性腦膜炎患者應密切監測病情，一旦發生c-PIIRS應立即啟動激素治療，激素治療應逐漸減量而不能直接停用，臨床癥狀緩解可作為激素減量依據，腦脊液及影像學恢復正?？勺鳛榧に赝Ｓ弥刚?。當然，激素在c-PIIRS的使用需要更多研究結果支持。

隱球菌是致死性腦膜炎的重要原因，免疫功能正常的隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療后出現c-PIIRS導致疾病惡化，死亡率增加。激素在c-PIIRS治療中已經顯示臨床療效，但仍存在一定問題。首先，何時使用激素，是否常規使用激素尚不明確；其次，激素使用劑量、療程，減量及停藥指征不明確。所以，對激素治療c-PIIRS的深入研究，必將有助于隱球菌性腦膜炎管理方案制定。