美金剛聯合奧氮平治療伴發頑固精神癥狀抗NMDAR腦炎1例

劉倩 邢永紅

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR）腦炎是NMDAR抗體介導的自身免疫性疾病，自2007年Dalmau等首次報道后引起了越來越多的關注。其臨床癥狀主要包括精神障礙、癲癇發作、記憶力下降、不自主運動及自主神經功能障礙等。該病早期即伴隨豐富的精神行為癥狀，有超過40%的患者以精神癥狀首發，首診精神科的比例達60%～77%，患者表現為激越沖動、情感異常、幻覺妄想、行為脫抑制及失眠等，極易誤診為功能性精神障礙而延誤治療，目前對于NMDAR腦炎引起的精神癥狀尚無統一的治療推薦，現將我們收治的一位伴有頑固性精神障礙的NMDAR患者治療體會報道如下。

1 臨床資料

患者，男，54歲，主因“頭痛、視物模糊1個月，言語混亂、行為異常 3 d，發作性四肢強直 1 d”于 2018年 12月28日入院。既往體健。否認家族性遺傳病。患者于入院前1個月無明顯誘因自覺頭痛，就診于外院查頭MRI（2018年11月18日）:腦實質未見異常，給予對癥治療后頭痛無改善，行頭頸CTA檢查（2018年12月13日）示雙側頸內動脈虹吸部粥樣硬化改變，左側胚胎型大腦后動脈，右側椎動脈發育低下，間斷予以長春西汀輸液及氯吡格雷口服治療后頭痛稍好轉。于入院前3 d家屬發現其言語混亂，行為異常。入院前1 d出現間斷四肢強直，躁動，渾身大汗，體溫37.8℃，持續數分鐘至半小時不等，伴嘔吐，嘔吐物為胃內容物，發作期間仍可對答，復查頭MRI同前，血常規:白細胞 9.72×109/L，中性粒細胞百分比78%，生化全項、心肌酶、血糖未見顯著異常。外院考慮病毒性腦膜炎可能性大，予甘露醇、更昔洛韋輸液治療未好轉。遂就診于我院，腰穿檢査壓力130 mmH20，腦脊液常規：無色透明，潘氏試驗（±），白細胞 36×106/L，多核 2/36，單核 34/36，蛋白0.74 g/L，抗酸染色、墨汁染色等涂片檢查陰性。腦脊液免疫：IgG 58.5 mg/L，IgA 17.4 mg/L，白蛋白 355 mg/L，α2-巨球蛋白8.61 mg/L，IgM0.95 mg/L， 鞘內合成率 4.96 mg/24 h，IgG 比率、IgG指數、血腦屏障指數正常范圍。血清免疫功能：IgM 3.7 g/L，余未見異常，暫給予安定鎮靜治療后收入我科。

體格檢查：血壓 125 mmHg/78 mmHg，脈搏 98次/min，呼吸18次/min，體溫36.5℃，心、肺、腹部檢查未見明顯異常。神經科查體：神志模糊，對答不切題，雙側瞼裂等大，左：右=7 mm：7 mm，雙瞳孔左：右=3 mm:3 mm，光反應（+），多向左側凝視，無眼震，鼻唇溝對稱，伸舌不合作。頸抵抗（+），四肢肌力5級，肌張力正常，感覺共濟檢查不合作，腱反射（+），雙側病理征（-）。

結合患者癥狀及化驗結果，考慮顱內感染可能性大，自身免疫性腦炎待排除，入院后給予更昔洛韋、頭孢曲松抗感染及對癥支持治療。入院后患者間斷出現躁動，亂語，出大汗，每日發作10余次，給予氯硝西泮2 mg每晚1次聯合奧氮平2.5 mg每天2次口服控制癥狀。頭顱增強示雙額顳頂枕部分腦溝信號增強（FLAIR增強）（圖1），考慮炎性病變。其他檢查：泌尿系超聲、消化系超聲、心臟超聲、胸部CT平掃均未見明顯異常，腫瘤標志物中鱗癌抗原SCC 0.461（ng/mL）。腦電圖提示前額部為著不規則彌漫性慢波，未見肯定癇樣波發放。血液檢查提示：白細胞計數11.72×109/L，中性粒細胞百分比80.7%，谷草轉氨酶79U/L，尿酸724μmol/L，肌酸激酶3566 U/L，肌酸激酶同工酶48U/L。入院后3 d間斷四肢強直、張口呼吸、不自主搖頭，雙瞳孔縮小，左∶右=1 mm∶1 mm，光反應 （+），伴有心率增快，波動于140～178次/min，心電圖示竇性心動過速，頻發室上性早搏，短PR間期，給予地西泮鎮靜及美托洛爾口服治療后好轉。隨后血清、腦脊液送檢結果回報：副腫瘤綜合征系列、中樞神經系統脫髓鞘系列均陰性，自身免疫性腦炎系列：腦脊液 NMDAR抗體 IgG（CBA法）++，1:10；血清 NMDAR抗體 IgG（CBA法）+，1:10，考慮抗 NMDAR腦炎，停更昔洛韋、頭孢曲松，給予甲潑尼龍1 g每天1次聯合人免疫球蛋白27.5 g每天 1次（患者體重約 70 kg，使用 5 d）靜點，白蛋白10 g每天1次及對癥支持治療。入院治療20 d，患者躁動減輕，夜間明顯，出現認知功能下降，MoCA評分13分，MMSE評分15分，復查頭顱強化基本同前，考慮到患者認知下降加用美金剛5 mg每天1次聯合奧氮平治療。入院治療30 d，患者躁動減輕，計算力、注意力改善，復查腰穿，腦脊液白細胞10×106/L，蛋白0.50 g/L，血清NMDAR抗體IgG陰性，腦脊液NMDAR抗體IgG滴度1:1。入院后34 d，服用美金剛7 d后，情緒平穩，復測MoCA評分19分，MMSE評分21分，美金剛加量至10 mg每天1次口服，出院回家。出院3個月復查，患者偶有欣快感，無癲癇發作，夜間睡眠佳，MoCA評分26分，MMSE評分27分，6個月時停用潑尼松及美金剛。2年隨訪復查，患者恢復良好，情緒平穩，睡眠良好，無不適癥狀。

圖1 頭顱磁共振強化 提示雙額顳頂枕部分腦回信號增強（Flair像）(箭頭示)。

2 討論

抗N-甲基-D-門冬氨酸受體腦炎（anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis），即抗NMDA受體腦炎，是一種急性或亞急性起病，可累及海馬、杏仁核及島葉等邊緣結構，與抗NMDA受體抗體相關的邊緣葉腦炎，臨床表現以精神行為異常、不自主運動、癲癇發作和意識障礙為特點的一類中樞神經系統自身免疫性腦炎[1]。目前有關自身免疫性腦炎引起的精神行為異常的的控制，可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，其中非典型抗精神病藥物（如奧氮平等）治療臨床較為常用，效果較好。

谷氨酸存在于中樞神經系統所有神經元，興奮性氨基酸受體的大部分神經遞質作用都是由谷氨酸介導。谷氨酸以病理量釋放與腦中神經元死亡密切相關。理論上，任何以谷氨酸毒性介導的神經元死亡為特征的中樞神經系統疾病，如AD、腦缺血（缺血中心的瀕死神經元釋放谷氨酸刺激周圍神經元）、帕金森病和亨廷頓病，均能使用NMDA受體阻斷劑治療[2]。鹽酸美金剛為興奮性氨基酸受體拮抗劑，是一種具有低中度親和力、電壓依賴非競爭性NMDA受體拮抗藥，可非競爭性阻滯NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，進而減低谷氮酸的神經毒性作用[3]。鹽酸美金剛作為治療阿爾茨海默病的藥物，對伴發精神行為異常的阿爾茨海默病患者有特殊作用[4]。鹽酸美金剛在精神科亦有用于緊張癥及譫妄等的報告[5-6]，鹽酸美金剛用于治療抗NMDAR腦炎國內尚無文獻報告。國外有一例報告，安全無效[7]，另有文獻報告，抗NMDAR腦炎免疫治療后，應用美金剛治療精神癥狀安全有效[8]。

本例患者以精神行為異常、癲癇發作、認知障礙為主要癥狀，結合影像學表現和血清、腦脊液抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgG陽性，抗NMDAR腦炎診斷明確。入院后出現嚴重的躁狂、譫妄等精神癥狀，應用奧氮平等控制不滿意后，加用美金剛治療，效果明顯，并且未增加癲癇發作風險，患者耐受性良好。文獻報告，美金剛治療抗NMDAR腦炎伴發精神癥狀的可能機制：其作用在NMDA受體的氧化鎂位點，作為一個過濾器，阻斷“突觸噪聲”，并監測相關信號[9]，但其具體機制尚需進一步研究證實。我們報告該病例的主要目的是闡明美金剛作為在抗NMDAR腦炎患者免疫治療后仍存在頑固性精神癥狀時，作用輔助治療應用的可能，為進一步研究該藥可能作用機制奠定基礎。