阿托伐他汀治療單純型亞急性硬膜下血腫療效觀察

曠仁釗 唐文國 馮凌 唐曉平

亞急性硬膜下血腫（subacutesubdural hematoma，SASDH）（傷后3 d～3周）根據出血來源不同分為單純型和復合型。單純型亞急性硬膜下血腫（simple SASDH）常系顱腦損傷后橋靜脈斷裂所致，血液積聚在硬腦膜和蛛網膜之間，一般無腦挫裂傷，且腦原發傷較輕[1]。單純型SASDH常由急性硬膜下血腫（acute subdural hematoma，ASDH）保守治療演變而來。單純型SASDH在保守治療過程中，1周左右開始出現硬膜下積液增多，血腫呈高密度向混雜密度轉變，2～3周內就有部分患者開始出現越來越明顯的頭痛癥狀，甚至意識改變及偏癱等，部分轉變成慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）才出現癥狀體征加重。這樣一部分患者從保守失敗又轉為手術，一般行鉆孔引流術。目前有學者認為SASDH滲出增加與CSDH的發病機制相似，可能源于新生膜炎性滲出[2]。目前阿托伐他汀治療CSDH已證實其有效，故我科將阿托伐他汀用于治療單純型SASDH，發現明顯提高了單純型SASDH的保守治療成功率，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入標準：①顱腦損傷后ASDH經保守治療演變為 SASDH（傷后＞3 d）繼續保守治療的患者；②影像學證實為單純型硬膜下血腫，未合并有腦挫裂傷及蛛網膜下腔出血；③均為單側硬膜下血腫。排除標準：①合并凝血功能障礙及血小板減少；②阿托伐他汀過敏；③嚴重肝腎功能不全；④肌酶明顯增高者；⑤隨訪期間再次顱腦損傷；⑥隨訪資料不完整者。本研究共納入2015年1月至2020年1月在我院收治的單純型SASDH患者共64例，男45例，女19例，年齡（68.31±10.76）歲。入院后采用抽簽法隨機分為對照組28例和阿托伐他汀組36例。兩組患者在年齡、性別、GCS評分、血腫厚度及血腫量等臨床資料無統計學差異（表1）。該研究經我院倫理委員會批準。

表1 阿托伐他汀組與對照組兩組患者臨床資料

1.2 治療方法患者均采取保守治療，均予以營養神經等常規治療。阿托伐他汀治療組在患者傷后第4天就開始口服阿托伐他汀鈣片 （輝瑞制藥有限公司）治療，20 mg/次，1次/d，服藥時間為頭顱 CT提示硬膜下血腫基本消失為止。兩組患者若出現以下情況，立即停止保守治療，轉為手術治療[3]：①頭痛進行性加重，伴有偏癱或意識障礙加深；②CT或MRI顯示單側硬膜下血腫厚度＞10 mm，血腫側中線移位＞10 mm。手術方法：達上述手術指征的患者均在血腫近中心處采用單孔鉆孔沖洗引流術，術后置硬膜下引流管，若血腫引出量少，則從引流管注入尿激酶，直到血腫清除，引流管置管時間為1～5 d。兩組患者在住院保守治療后，出現癥狀體征較入院時好轉，且血腫未增加，即出院。對照組采取門診隨訪觀察處理，未用藥；阿托伐他汀組則院外繼續口服阿托伐他汀鈣并門診隨訪，若兩組門診隨訪期間發現血腫增加且再次出現神經癥狀體征，則再次收住入院治療。

1.3 評價指標治療情況評價：兩組保守治療后出現血腫增加以及保守治療失敗轉為手術的情況。并發癥發生率及復發率：記錄兩組在整個治療期間肝腎功能異常、感染（包括顱內感染、肺部感染及尿路感染等）及癲癇等并發癥發生率及復發率。住院總時間與治療總費用：記錄兩組住院總時間（包括患者因硬膜下血腫反復住院總時間）及所有住院治療的總費用。療效評價：出院后門診或電話隨訪3～6個月。3個月后門診CT評價：通過CT影像，采用改良體積公式計算血腫量 V=π/6×k×［b1（3ac/4+b1）+b2（3ac/4+b2）］（a 最大層面的長徑，b1、b2分別為分割線兩側球缺頂點的高度，c為層數，k為每層厚度）[4]。頭部CT檢查顯示[5]，硬膜下血腫或積液消失為痊愈；硬膜下血腫或積液減少50%～99%為顯效；硬膜下血腫或積液減少≥30%～＜50%為改善；硬膜下血腫或積液減少＜30%為無效。其中，痊愈與顯效定義為有效，計算總有效率（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%。采用Glasgow預后分級 （GOS）評價患者預后，5分，恢復良好；4分，輕度殘疾；3分，重度殘疾；2分，植物生存；1分，死亡。將GOS 5分定為無殘疾，GOS≤4分定為有殘疾。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）形式表示，組間比較采用檢驗。檢測水準α=0.05。

2 結果

圖1 1例左側額顳頂枕單純型SASDH患者（女，81歲），傷后第4天開始用阿托伐他汀治療 A.傷后第4天，左側額顳頂枕硬膜下血腫，血腫呈高密度影，中線無移位。B.傷后第19天，左側硬膜下血腫稍減少，血腫呈混雜密度影，中線稍有移位（＜5 mm）。C.傷后第47天，左側硬膜下血腫減少，血腫呈低密度影，中線無移位。D.傷后4月，左側硬膜下血腫基本消失，中線無移位。

圖2 1例左側額顳頂枕單純型SASDH患者（男，74歲），入院后未用阿托伐他汀治療，血腫擴大后轉為手術治療 A.傷后第4天，左側額顳頂枕硬膜下血腫，血腫呈高密度影，左側側腦室受壓，中線無移位。B.傷后第17天，左側硬膜下血腫增多，血腫呈混雜密度影，左側側腦室明顯受壓，中線明顯移位（＞10 mm）。C.術后1周，左側硬膜下積液，中線無移位。D.傷后4月，左側硬膜下血腫及積液基本消失，左側側腦室無受壓，中線無移位。

2.3 住院時間和治療總費用比較由于對照組大部分患者經保守治療失敗后又轉為手術治療，因此住院時間 （18.61±6.84）d明顯長于阿托伐他汀組（11.08±4.56）d，差異有統計學意義（t=5.019，P＜0.001）。由于住院時間長，對照組的治療總費用（1.34±0.61）萬元高于阿托伐他汀組（0.58±0.41）萬元，差異有統計學意義（t=5.708，P＜0.001）。

3 討論

SASDH主要由不需要手術的ASDH保守治療演變而來。SASDH傳統保守治療后的轉歸，常出現以下三種情況：①血腫在3周內自行吸收；②血腫在1～3周內增加，出現癥狀體征加重，進而轉為手術；③血腫在3周后轉為CSDH，血腫增加，再次出現癥狀體征加重，再轉為手術。臨床上以第2種情況多見[2]。

SASDH發病機制尚未完全明確。有學者研究[6]顯示，SASDH在血腫液化過程中，發現有新生膜在硬膜內表面形成，隨著時間的推移而增厚，且有大量的炎性細胞浸潤，這種局部的炎癥可能加重了頭痛癥狀。本研究兩組患者出現加重均首先表現為頭痛進行性加重，均可能與局部炎癥有關。本研究對照組中出現了21例血腫增加，17例是在8 d～3周出現的血腫增加，這種血腫增加很可能與局部炎癥有關，因為局部炎癥可能導致血腫壁上幼稚血管大量增生，并阻礙這些幼稚血管成熟，從而出現循環中的物質不斷滲漏，同時還阻礙滲漏血液的重吸收，這直接導致血腫液化過程中，血腫不但未減少，反而增加的現象[7-11]。隨著血腫增加，患者出現顱內壓增高，從而出現意識加深，甚至偏癱。對照組21例血腫增加的患者全部出現了神經癥狀體征加重，因此全部轉為手術。對照組有4例是在3周之后出現的血腫增加，筆者推測SASDH在中晚期（8 d～3周）發展過程中即出現了血腫內的炎癥反應，一直可延續至CSDH期。

由于SASDH發展中的發病機制可能與CSDH的機制相似[2，12]，均可能與局部炎癥反應有關。因此，控制局部炎癥反應可能對治療SASDH有效。目前已有大量研究證實[13-17]阿托伐他汀鈣在治療CSDH的抗炎治療有效。受此啟發，本研究將阿托伐他汀鈣早期即用于治療單純型SASDH，發現36例患者有31例未出現血腫增加，且血腫不斷吸收減少。阿托伐他汀組僅有5例血腫稍增加，繼續經阿托伐他汀鈣治療，血腫亦完全吸收，無病例轉為手術治療，與對照組比較，血腫增加例數與保守治療成功率均有明顯的差異（P＜0.05）。因此推測，阿托伐他汀在治療單純型SASDH作用機制可能與其抗炎癥反應、促進新生血管形成有關，從而阻止了血腫增加，并促進了血腫吸收。本研究采用的是阿托伐他汀治療CSDH常用劑量20 mg，用不同劑量的阿托伐他汀治療SASDH的有效性還有待進一步研究。

本研究結果顯示，阿托伐他汀鈣治療單純型SASDH，在肝腎功能異常、感染及復發等并發癥方面，與對照組比較無明顯差別（P＞0.05），但可明顯減少癲癇的發作（P＜0.05）。有研究[18-20]顯示，亞急性或慢性硬膜下血腫，因炎癥反應而導致血腫增加，隨著纖維蛋白原降解及紅細胞的液化，可通過滲透和壓迫大腦皮層而導致癲癇更易發生。因此推測，阿托伐他汀緩解SASDH的炎癥反應，減少血腫的擴大，也就減輕了對大腦皮層的刺激和壓迫，從而減少癲癇發作。

因阿托伐他汀鈣治療單純型SASDH提高保守治療成功率，減少手術操作，所以本研究阿托伐他汀組相對與對照組大部分患者血腫增加需手術相比，其住院時間更短，住院總費用更低，且差異有統計學意義（P＞0.05），這也減輕了患者的痛苦及經濟負擔。從隨訪結果來看，遠期的CT療效及神經功能預后，阿托伐他汀組與對照組無明顯差別（P＞0.05），可能與血腫增加或者癥狀加重時轉為手術有關。

綜上所述，阿托伐他汀治療單純型SASDH，可能通過抗炎癥反應促進血腫吸收，降低癲癇的發生，減少手術操作，提高保守治療成功率，縮短住院時間及降低住院總費用，從而減輕患者的痛苦及經濟負擔。由于樣本量小且為單中心研究，遠期療效的評判還有待進一步研究。本研究僅從影像學資料進行對比分析，未檢測SASDH炎性因子等相關指標，在今后的研究中還有待進一步改進。