海分枝桿菌感染一例

方佳懿 張宇光 王麗雅 朱曉芳

1大連醫科大學，遼寧大連，116044；2揚州大學醫學院，江蘇揚州，225001;3揚州大學臨床醫學院皮膚科，江蘇揚州，225001

海分枝桿菌是一種非典型分枝桿菌，主要存在于水生環境中，但會通過受損的皮膚導致感染，表現為皮膚和皮下組織炎癥及慢性肉芽腫。1926年，海分枝桿菌首次從費城水族館的咸水魚中分離出來，1951年首次報道了人感染海分枝桿菌病例[1]。海分枝桿菌感染臨床上不常見，但感染病例數有明顯的增多趨勢。近年來我國也陸續有相關報道。我科現診治一例，報道如下。

臨床資料患者，女，73歲。右上肢皮疹3個月。患者出疹前半個月，在家中處理深海海鱸魚后曾把右手食指刺破，簡單消毒處理傷口后，未再重視。半個月后于受傷食指出現紅腫，曾在外院就診予以外用藥物治療，效果不佳。隨后右手腕部、右前臂及上臂相繼出現紅色丘疹，結節，逐漸增多，串珠狀排列，無明顯自覺癥狀，部分出現破潰，遂來我科門診就診。患者發病以來一般情況正常，精神和食欲尚可，二便正常，無發熱。既往有右手食指指甲甲癬史，未治療。既往無其他系統性疾病，無食物及藥物過敏史。家族中無類似疾病患者。

體格檢查：系統體格檢查無異常。皮膚科專科檢查：右手食指遠端甲板增厚，殘缺不全，近端甲溝紅腫，右上肢可見數枚半球形紅色丘疹和結節，直徑0.3～1.5 cm不等，沿淋巴管分布，部分皮疹中央破潰(圖1)。

實驗室檢查：肝功能、血常規及尿常規無異常，結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性。皮損組織病理示：棘層不規則增生肥厚，真皮內可見以中性粒細胞為主的混合炎癥細胞浸潤，以及膿瘍形成，偶見多核巨細胞(圖2)。

圖2 2a、2b：表皮棘層不規則增生肥厚，真皮內可見以中性粒細胞為主的混合炎癥細胞浸潤，以及膿瘍形成，偶見多核巨細胞(HE，2a:×40；2b:×400) 圖3 微遠IDseqTM檢測樣本堿基含量分布圖：橫坐標為測序序列的堿基位置，縱坐標為單堿基所占的比例；不同顏色代表不同的堿基類型

病原宏基因組學檢測：皮損新鮮組織病原宏基因組學檢測，測得該樣本序列數為214，病原體相應分類中基因組相對比例得出其相對豐度為24.3%，通過微生物專用數據庫進行比對分析，經過智能化算法得出其屬為分枝桿菌屬，其中特異性序列數21條，精準定位其種為海分枝桿菌。根據序列對比，鑒定置信度為99%。診斷為海分枝桿菌感染陽性，對此次檢測進行檢測質控，其Q30比率為96.1%(圖3),證明此次檢測測序數據質量合格，結果可信。

圖11a：右手食指遠端甲板增厚，殘缺不全，近端甲溝紅腫；1b、1c：右前臂伸側及屈側以及右上臂屈側串珠狀排列的紅色丘疹、結節，大小不等，部分中央破潰，表面有鱗屑，皮損邊界較清

診斷：海分枝桿菌感染。予以克拉霉素0.5 g日1次、利福噴丁0.45 g，每周兩次口服。1個月后復診，患者皮疹縮小，色轉暗紅(圖4), 同時復查肝功能，與治療前比較無明顯變化。目前患者仍在治療隨訪中。

圖4 治療1個月后，皮疹變小，部分皮疹顏色轉暗紅

討論海分枝桿菌感染是一種皮膚和皮下組織的炎癥性慢性肉芽腫，1962年之前海分枝桿菌感染所致的肉芽腫與游泳池污染最為密切，因此也曾命名為游泳池肉芽腫，隨后這種污染減少后，90年代又被發現，84%的海分枝桿菌感染與魚缸感染相關，因此也叫魚缸肉芽腫[2]。海分枝桿菌是一種緩慢生長的光照產色菌，自然棲息于水中，常致魚類患病，對人類而言是條件致病菌，不在人與人之間傳播，本病與從事海水相關職業人群有關，可以說是魚類接觸者的職業病[3]。該病最早由國外學者Norden和Linell于1951年首次報道[4]，近年來我國也出現較多病例，海分枝桿菌感染逐漸引起國內臨床醫生的重視。海分枝桿菌感染最常累及手指尤其是右手的手指(多數人右手是優勢手)，感染常常首先發生在受傷的部位[5]。潛伏期為2～3周,最初損害是孤立的結節或膿皰，在數月內逐漸擴大,以后破潰形成有痂的潰瘍或疣狀外觀損害,偶爾皮損可多個，沿引流淋巴管呈串珠狀排列。免疫力低下的患者可發生播散性感染,軀干、四肢出現孢子絲菌病樣或狼瘡樣損害等，此時可有局部淋巴結輕度腫大，不破潰，全身癥狀如發熱等很少見[3]。海分枝桿菌感染有四種臨床表現:I型為孤立的丘疹、結節或斑塊，表面糜爛、潰瘍、結痂或疣狀表現；II型為數量不等的皮損像孢子絲菌病樣沿淋巴管播散；III型為深部感染(滑囊炎、腱鞘炎、關節炎、骨髓炎)伴或不伴皮膚感染；IV型為全身性感染和菌血癥，幾乎僅限于免疫低下患者[6]。

本例患者出疹前有接觸深海鱸魚史，符合海分枝桿菌的流行病學特點，皮損位于右上肢，數量大小不等且沿淋巴管分布，表現為II型。本病診斷主要根據病史(職業史、創傷史等)、結合臨床表現、組織病理、病原學檢查等進行診斷[3]。海分枝桿菌感染診斷的金標準為皮損中檢測到海分枝桿菌，但由于組織病理中抗酸染色陽性率低，海分枝桿菌培養陽性率低且培養時間久等，常常使得該病得不到及時的診斷和治療。國內外學者認為若不能病原學確診，典型的臨床表現結合特殊的職業和外傷史，診斷性治療也是一種可行的臨床手段[7]。本例患者考慮到培養周期較長且陽性檢出率較低，因此未進行分枝桿菌培養及抗酸染色，組織病理提示為感染性肉芽腫，同時采集部分皮損組織送至微遠基因公司進行病原宏基因組學檢測，本次檢測基于Illumina高通量測序平臺，全面覆蓋9945種細菌(含144種分枝桿菌和107種支原體或衣原體)、6760種病毒、1551種真菌和305種寄生蟲，提取樣本中的核酸序列，構建測序文庫，測得該樣本序列數為214，病原體相應分類中基因組相對比例得出其相對豐度為24.3%，通過微生物專用數據庫進行比對分析，經過智能化算法得出其屬為分枝桿菌屬，其中特異性序列數21條，精準定位其種為海分枝桿菌。根據序列對比，鑒定置信度為99%。診斷為海分枝桿菌感染陽性，對此次檢測進行檢測質控，其Q30比率為96.1%,證明此次檢測測序數據質量合格，結果可信。結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性也對診斷海分枝桿菌感染有一定的協助診斷作用[8]，海分枝桿菌可激活結核特應性T淋巴細胞，通過T-SPOT.TB檢測可見斑點形成細胞數增加，提示陽性。因此我們也對該患者進行結核T-SPOT.TB檢測，結果為陽性，進一步證實該患者為海分枝桿菌感染。本病應注意與疣狀皮膚結核、孢子菌絲病等鑒別。值得注意的是，當宿主免疫缺陷時,延遲治療可能會帶來危害，目前國外已報道有7例患者因深部組織受累或播散導致藥物治療失敗而被迫截肢[9]。

本病呈慢性經過，可遷延數年，部分患者也可自愈。目前國內外尚無明確的治療指南，海分枝桿菌對抗結核藥物異煙肼及吡嗪酰胺先天耐藥，常用抗感染治療的抗生素有利福平、克拉霉素、乙胺丁醇、四環素類等，但通常需要兩聯抗菌藥物，平均治愈時間為3～6個月，最長18個月，對于深部的損害還需要聯合手術切除[5]。本例患者也是采用此聯合療法，同時密切監測藥物不良反應，定期復診，1個月后可見癥狀改善，目前仍在治療與隨訪中。國外也有學者采用單一抗生素治療，Abbas等[10]使用米諾環素或克拉霉素單一藥物治療17例患者，16例皮損完全消退，平均療程4.7個月；Ermertcan等[11]給予口服多西環素100 mg/d，治療1例海分枝桿菌引起的手背慢性肉芽腫，2個月后皮損痊愈；我國李婷等[12]報道9例海分枝桿菌感染，其中8例采用鹽酸多西環素單一治療，1例因胃腸道不適改為口服左氧氟沙星治療，最終患者全部治愈。此外不論是單一療法還是聯合療法，都應在治療的同時密切監測藥物不良反應，定期復診。部分局限性小皮疹也可選擇手術切除或電灼，效果良好。