臨床藥師參與1例頭孢哌酮舒巴坦鈉致新生兒皮疹的救治與體會

余珊，王芊入，段杰，吳倪，吳瑤，姜黎，李波（成都醫學院第三附屬醫院 成都市郫都區人民醫院藥學部，成都 611730）

藥源性皮疹是最常見的藥品不良反應之一，皮疹的損傷程度可從暫時性的輕度紅斑到中毒性表皮壞死松解，導致功能喪失甚至死亡。對于輕癥的皮疹可在停藥后自行消退，而中、重度藥疹則需及時停用致敏藥并積極治療[1]。本文介紹了臨床藥師參與1 例頭孢哌酮舒巴坦鈉引起新生兒全身皮疹的診療過程，通過對新生兒的生理特點及頭孢哌酮舒巴坦鈉致皮疹的危險性進行分析，結合文獻調研，及時為臨床醫師提供用藥建議，并對患兒進行藥學監護，使患兒藥源性皮疹及原患疾病均得以控制，在藥源性疾病的救治中發揮積極作用。

1 病例資料

患兒，男，19 d，體質量4.0 kg。因“咳嗽2 d”于2019年12月19日入本院新生兒科。入院查體：體溫36.5℃，脈搏130 次·min－1，呼吸50 次·min－1，經皮血氧飽和度95%，足月兒貌，膚色紅潤，皮膚無皮疹，無出血點。咽充血，聲音正常。雙肺呼吸音粗糙，雙肺聞及少許痰鳴音。毛細血管充盈時間小于3 s。血常規：白細胞9.99×109·L－1↓，紅細胞6.11×1012·L－1，血紅蛋白158 g·L－1，血小板383×109·L－1↑，C-反應蛋白0.35 mg·L－1。大小便正常。血糖、降鈣素原、肝功能、腎功能、電解質、心肌酶譜均無特殊。胸片示：雙肺紋理增粗、模糊，可見點片狀高密度影，考慮炎變。臨床診斷為：新生兒肺炎。

患兒入院后，于12月19日給予頭孢噻肟鈉0.2 g＋10 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈泵入給藥，q12 h 進行抗感染治療，未加用其他藥物。3 d 后，患兒咳嗽較前加重，呼吸頻率增快（60 次·min－1），肺部濕啰音增多，肺炎進一步加重。12月22日，更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深，輝瑞制藥有限公司，批號：AR1288）0.1 g＋10 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈泵入給藥，q8 h 進行抗感染治療。同時加用吸入用復方異丙托溴銨溶液0.833 mL＋3 mL 0.9%氯化鈉注射液（霧化吸入，q8 h），吸入用丙酸倍氯米松混懸液1 mL＋3 mL 0.9%氯化鈉注射液（霧化吸入，q12 h），進行霧化輔助治療。12月22日、23日連續痰培養結果均為正常混合菌生長，未分離出可疑致病菌。12月25日14 點，在使用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療3 d 后，患兒全身皮膚出現散在紅色斑丘疹，以腋窩、腹股溝及背部為甚。因霧化治療屬于局部用藥，罕有引起全身皮疹的報道，故醫師懷疑患兒皮疹為頭孢哌酮舒巴坦鈉過敏所致，立即給予患兒馬來酸氯苯那敏片0.8 mg tid po，糠酸莫米松乳膏外用（tid），進行對癥治療。醫師考慮患兒肺炎癥狀雖已控制，但并未完全好轉，且已使用抗過敏藥物對癥治療，故未停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。12月25日20 點，患兒皮膚紅斑無減輕，仍有新的皮疹出現，部分融合成片，如圖1所示，患兒皮疹呈進行性加重，醫師請臨床藥師會診。

圖1 患兒藥源性皮疹

2 臨床藥師會診分析

臨床藥師查閱患兒病歷后，根據患兒系新生兒的生理特殊性及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致皮疹的危險性，同時為避免患兒使用其他抗菌藥物引起交叉過敏，加重皮疹，提出以下建議：

① 立即停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，暫時不使用其他抗菌藥物，只保留霧化對癥治療。② 給予患兒氫化可的松琥珀酸鈉，每次5 mg·kg－1，bid 進行皮疹對癥治療。用藥期間需密切觀察患兒皮疹進展，不再新出皮疹即為有效。若皮疹還是難以控制，需換用強度更大的糖皮質激素，如甲潑尼龍，甚至聯用大劑量丙種球蛋白等。③ 再次對患兒血液進行病原菌檢測，待患兒皮疹控制后再結合患兒肺炎病情及病原菌鑒定結果選用抗菌藥物。

醫師采納臨床藥師建議，立即停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并送患兒血樣行病原菌檢測。同時給予患兒注射用氫化可的松琥珀酸鈉20 mg＋10 mL 5%葡萄糖注射液，靜脈泵入給藥進行對癥治療。給藥后患兒無特殊反應，生命體征穩定；約2 h 后患兒未再新出皮疹，病情穩定。12月26日8 點，患兒全身皮疹逐漸消退，呈淺褐色斑片狀，無新出皮疹。偶有單聲咳嗽，脈搏129 次·min－1，呼吸48 次·min－1，雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕啰音。患兒肺炎癥狀已減輕，因使用氫化可的松琥珀酸鈉對患兒原有肺炎病情也有治療作用，且血培養結果為陰性，無細菌生長。為避免患兒再次出現藥物過敏，臨床藥師建議不再使用抗菌藥物，只保留霧化對癥治療。密切監測患兒肺部病情變化，一旦患兒肺炎體征出現反復，立即根據患兒病情選用過敏反應較少的抗菌藥物，醫師采納臨床藥師建議。12月26日14 點，患兒皮疹基本消退，雙肺呼吸音稍粗糙，未聞及干濕啰音，停用氫化可的松琥珀酸鈉。12月27日，患兒無咳嗽，全身皮疹消退，脈搏128 次·min－1，呼吸45 次·min－1，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，肺炎及皮疹癥狀已痊愈，于當日辦理出院。一周后電話隨訪，家屬訴患兒無特殊不適癥狀。

3 討論

3.1 患兒皮疹與用藥相關性分析

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[2]，對該不良反應進行關聯性分析：① 患兒在入院后第4日開始使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進行抗感染治療，在使用該藥物3 d 后，患兒出現全身性皮疹，提示該不良反應的發生與用藥有時間相關性；② 在使用馬來酸氯苯那敏和糠酸莫米松乳膏對癥治療后，患兒皮疹并未得到緩解，而在停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，并使用氫化可的松琥珀酸鈉進行救治后，患兒皮疹得以控制；③ 在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的說明書中有注明，該藥物會引起嚴重皮疹，且相關文獻也報道了其致嚴重皮疹的案例[3-5]；④ 在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉之前，患兒曾使用過3 d 頭孢噻肟鈉，但這期間患兒并未出現不適或皮疹，故皮疹由頭孢噻肟鈉引起的可能性小。在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的同時，患兒還使用了吸入用復方異丙托溴銨溶液和吸入用丙酸倍氯米松混懸液進行霧化對癥治療，但在停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，仍繼續使用霧化治療，患兒皮疹未再加重，且經治療后得到好轉，故排除霧化藥物致患兒皮疹的可能。因此，國家藥品不良反應關聯性評價結果為很可能。根據Naranjo 的APS 評分[6]，該藥物不良反應得分為6 分，提示很可能有關。綜上，考慮該病例為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致全身皮疹的不良反應。

3.2 使用頭孢哌酮舒巴坦鈉致患兒皮疹的危險因素分析

臨床藥師在分析患兒病歷后，結合藥學專業知識，總結出患兒救治所面臨的危險因素主要有以下三點：

① 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致皮疹的危險性。有報道指出，皮膚及其附件的損害是頭孢哌酮舒巴坦鈉常見的不良反應，主要表現為皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹和斑丘疹等[7]。除了引起輕癥的過敏性皮疹外，頭孢哌酮舒巴坦鈉還能誘發嚴重甚至致死性的皮膚不良反應，包括剝脫性皮炎[3]、Stevens-Johnson 綜合征[4]、中毒性表皮壞死松解癥[5]等。而這些嚴重的皮膚不良反應在開始時僅表現出全身或局部的皮疹，因停藥不及時或只按輕癥進行救治而使不良反應進一步加重，最終演變為致死性皮膚綜合征。因此，頭孢哌酮舒巴坦鈉引起的全身皮疹若不及時停藥并積極治療，就有進一步加重甚至引起死亡的風險。

② 患兒年齡。新生兒由于肝腎功能發育不完善，代謝酶分泌不足，對藥物的代謝能力較差，藥物易蓄積于體內，發生不良反應，并且，一旦發生不良反應，其病情可能較成人更重[8]。

③ 患兒換用抗菌藥物的危險性。有案例指出，在患者使用一種抗菌藥物引起全身皮疹后，換用其他抗菌藥物會再次引起更為嚴重的皮疹[5，9]，這可能與抗菌藥物間存在交叉過敏有關。故在患兒使用一種抗菌藥物引起皮疹后，需換用其他抗菌藥物時應該更加謹慎，并全程密切監護。

3.3 處置措施

根據《中國特應性皮炎診療指南（2014 版）》[10]、《中國兒童特應性皮炎診療共識（2017 版）》[11]及相關文獻的報道[1，12-13]，藥源性皮疹的藥物治療措施可分為以下幾點：① 停用可疑致敏藥物；② 輕型藥疹在停藥后可自行消退，若需使用藥物治療，可使用抗組胺藥物、維生素C、鈣制劑等；③ 重型藥疹需及早給予足量的糖皮質激素（如氫化可的松、甲潑尼龍等），若皮疹難以控制，則需加用大劑量丙種球蛋白，以快速控制癥狀；④ 防治繼發感染，若需選用抗菌藥物，應選用過敏反應較少的抗菌藥物，如氨曲南等；⑤ 外用局部治療，可根據皮疹嚴重程度選用爐甘石洗劑或外用糖皮質激素，在選擇外用糖皮質激素時需根據年齡、病情嚴重程度、部位和皮損類型選擇不同強度和劑型，初治時應選用強度足夠的制劑（強效或超強效），以求在數天內迅速控制炎癥，兒童患者在能控制病情的前提下盡量選用中弱效激素。

本案例中，患兒在使用馬來酸氯苯那敏片及糠酸莫米松乳膏后，皮疹并未減輕，且呈進行性加重，可能與未停用致敏藥物有關，但患兒皮疹已加重，為及時控制患兒病情，需立即使用全身糖皮質激素進行治療。氫化可的松琥珀酸鈉為短效糖皮質激素，具有吸收快、起效迅速，對下丘腦-垂體-腎上腺（HAP）軸的抑制作用最小，不需肝臟轉化，半衰期短，不會在體內產生蓄積等特點[14]，在多項新生兒疾病的救治中被使用，且效果良好，不易出現不良反應[14-15]，故臨床藥師建議首先使用該藥物對患兒皮疹進行救治。在患兒皮疹得到有效控制后，是否再使用抗菌藥物，選擇何種抗菌藥物成為醫師的用藥難題。臨床藥師考慮到患兒肺炎癥狀在出現皮疹之前就已減輕，又使用了氫化可的松琥珀酸鈉，且血培養結果為陰性，無細菌生長。為避免患兒再次出現藥物過敏，故建議不再使用抗菌藥物，只保留霧化對癥治療即可。2 d 后，患兒藥源性皮疹及肺炎癥狀均得以好轉。