調強放療聯合肝動脈化療栓塞術治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效影響因素分析

李光驍 肖 鵬 甄育蘭 陳永發

（東莞市松山湖中心醫院，廣東 東莞 523320）

晚期肝癌合并門脈癌栓的發生率高達40%～60%，且預后不良，我國通常用程氏分型進行分期，肝動脈化療栓塞術為主的多種治療方法被用于治療HCC合并PVTT，但治療效果有限，IMRT提高了靶區的精確性，近年來也逐漸用于治療PVTT。但影響IMRT聯合TACE治療療效的因素尚未明確，本研究擬通過分析聯合治療患者的資料，探討影響患者近、遠期療效的因素，指導臨床更合理篩選聯合治療的患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧東莞市松山湖中心醫院2015年1月至 2020年6月接受IMRT聯合TACE治療HCC合并PVTT的不可手術的肝癌患者。年齡（55.20±11.25）歲，男19例，女6例，按程氏門靜脈癌栓分型Ⅰ～Ⅱ型15例，Ⅲ～Ⅳ型10例，腫瘤最大 徑＞5 cm的11例，≤5 cm的14例。在治療前查肝腎功能、凝血指標等均符合治療指征，無IMRT及TACE絕對禁忌證。

1.2 治療方法 在首次執行TACE后3周進行調強放療，靶區限制在癌栓部位，不對肝內病灶進行照射，完成放射治療后 4～8周，經過復查除外絕對禁忌證后，復查影像學，如患者仍有殘存腫瘤，則重復TACE治療。

1.2.1 IMRT患者定位體位為仰臥位，雙手上舉抱肘置于前額，熱塑膜固定，在16排CT引導機下定位。腫瘤靶區（GTV）為門靜脈癌栓（不包括肝內腫瘤組織），臨床靶區（CTV）取GTV外放0.5～1 cm，計劃靶區（PTV）取CTV外放1 cm，但避免危及器官。PTV總劑量為50 Gy/25 F，每日1次。

1.2.2 TACE 患者仰臥位，Seldinger法穿刺股動脈并置入導管鞘，通過導絲引導，超選擇進入腫瘤血管并注入適量栓塞化療藥物，常規劑量為適量碘化油（根據腫瘤大小及血供豐富程度）混合奧沙利鉑（100 mg）及吡柔比星（30 mg）。

1.3 觀察指標 近期療效采用mRecist評估標準[1]。并發癥觀察指標采用CTCAE 5.0標準評估治療過程中產生的并發癥，程度取最嚴重進行記錄。遠期生存通過隨訪記錄，隨訪時間4～50個月。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0對上述收集的數據進行統計學處理分析，近期療效采用χ2檢驗，生存影響因素采用Log-Rank進行單因素分析，Cox回歸進行多因素分析，P＜0.05代表具有統計學差異。

2 結果

25例患者中分別出現了發熱、嘔吐、胃腸道反應、腹痛、膽紅素異常、腹水形成、上消化道出血、白細胞減少、ALT或AST升高、下肢水腫的并發癥。沒有患者在近期療效中取得CR，PR 17例、SD 5例、PD 3例，將一般情況和不良反應放入χ2檢驗得出，癌栓分期（程氏分型）、膽紅素異常對近期療效差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 近期療效影響因素分析（并發癥使用CTCAE 5.0分級）

25例患者的中位生存期12個月，單因素分析提示，癌栓分型（χ2=4.519，P=0.034）、膽紅素異常（χ2=11.599，P=0.003）、ALT或AST升高（χ2=8.144，P=0.017）對生存差異具有統計學意義。而經過Cox回歸模型后，認為膽紅素升高和ALT/AST升高是影響患者生存的獨立預后因素，見表2。

表2 Cox回歸模型中影響患者生存時間的因素

3 討論

眾所周知，我國是乙型肝炎和肝癌大國，由于癥狀不典型，公眾對自身健康的重視程度仍未達到較高水平，大多數肝癌發病即達中晚期，失去外科手術機會。雖然以TACE、射頻消融、粒子植入等介入方法在肝癌局部控制上有所改善，但對合并門靜脈癌栓的晚期患者仍療效較差，但較多學者仍認為HCC合并PVTT并不是TACE的絕對禁忌證。劉開才等[2]回顧了685例HCC合并PVTT患者，認為程氏分型Ⅲ～Ⅳ期 PVTT患者行TACE術并未獲益。近年來隨著分子醫學的不斷進步，以索拉非尼為首的抗血管生成藥物及PD-L1類的免疫治療在全身治療上對晚期肝癌起到一定作用。但合并門靜脈癌栓患者總體療效仍較差，這主要是由于門靜脈癌栓阻礙了門靜脈回流，影響肝內正常代謝，并誘發一系列門脈高壓綜合征所致。

大多數學者認為TACE聯合放療對于肝癌患者是相對安全的。Ya等[3]收錄了25個試驗2 577例患者的Meta分析認為，TACE+RT療效優于單純TACE，且安全性相當。而Toshiya等[4]也對合并PVTT的HCC患者做出研究，認為TACE合并放療的患者在遠期生存率上較單純TACE更有優勢。

文獻認為TACE對于晚期肝癌預后影響因素有很多。廖玉波等[5]回顧了326例HCC接受TACE的患者，多因素分析指出腫瘤最大直徑、腫瘤數量、巴塞羅那臨床分期、是否合并動靜脈瘺和AFP、GGT指標是預后的獨立影響因素。張春寧等[6]認為獨立影響因素是是否發生動靜脈瘺、門靜脈癌栓、是否存在遠處轉移、腫瘤最大直徑。在TACE治療HCC合并PVTT方面，文獻報道主要獨立預后影響因素是腫瘤大小、數目、是否合并遠處轉移、門靜脈癌栓分型、凝血酶原時間、治療次數和療效等[7-9]。但對于聯合治療患者預后的影響因素，國內外學者所得出的數據不多。放療方面，寧雪堅等[10]回顧了33例行三維適形放療的HCC合并PVTT患者，認為腫瘤數目、肝功能分級是影響患者生存的主要因素。

本研究得出，癌栓分型越早、膽紅素正常的患者近期療效越好。而經過治療后轉氨酶、膽紅素正常的患者遠期療效越好。研究認為，治療后肝功能正常的患者近遠期療效更好的原因如下：①治療前患者肝功能儲備更好，可以耐受聯合治療帶來的肝功能損害。②治療后出現肝功能異常，導致影響接下來的治療療程，使得治療間期延長甚至停止治療，從而影響預后。另外癌栓分型在近期療效中存在統計學差異，而在生存期上多因素分析中不具備此差異的主要原因如下：①IMRT精確作用于癌栓后，在放療反應期內，癌栓逐漸縮小，門靜脈高壓改善，使得患者因門靜脈高壓所致的并發癥減少，且肝功能相對好轉，更能接受余下的TACE或其他全身治療，從而延長患者生存期，其中分型靠后的癌栓患者更能體現這一治療價值。②本研究樣本量較少，并不能充分體現癌栓分型對生存期的影響。但上述引用的大部分文獻中，門脈癌栓是TACE療效的影響因素，但不是放療療效的影響因素，這也和本研究對結論的推測吻合，但需要進行有效的對照研究，才能得知IMRT聯合TACE對PVTT患者的生存獲益是否比單純TACE更高。

綜上所述，對于IMRT合并TACE治療HCC合并PVTT的患者，癌栓分型越早的患者近期療效越好，治療后具有更好的肝功能的患者生存期更長，但本研究使用回顧性數據，樣本量少，期待更大樣本的前瞻性研究明確更多影響因素，對患者預后起到更好的判斷作用。