體外膜氧合在先天性心臟病兒童危急重癥中的應用

丁培成，莫緒明，彭 衛，陳 鳳，束亞琴，張玉喜，武開宏，戚繼榮，孫 劍，鄒 靚，寸躍爽，王智琪

體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygena?tion， ECMO）是從心肺轉流（cardiopulmonary bypass，CPB）技術中發展而來，一種能夠代替心肺功能的體外生命支持技術［1］。 作為挽救常規治療無效的心肺功能衰竭的新型方法，它在挽救危重患者生命中發揮重要作用［2－3］。 自從 1974 年 ECMO 首次成功應用于新生兒以來，ECMO 成功治療的兒童數量逐漸增加，已經發展成治療嚴重兒童心肺功能衰竭的重要手段［4－7］。 在心臟手術后需要接受 ECMO 的先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）患兒約占2%～5%，存活率基本保持在35%～45%，死亡率和并發癥發生率仍較高［3，5－6］。 CHD 圍術期 ECMO的適應證和時機，到目前并無統一標準［4］。 使用預后預測因子進行適當的患者選擇，及早臨床干預，有助于減少并發癥，提高存活率，改善預后［8－9］。 總結本中心CHD 患兒圍術期靜脈－動脈（veno－artery， V－A） ECMO 的應用經驗，研究患兒臨床特征和預后結果，為降低ECMO 死亡率、減少并發癥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組 回顧性分析2016 年6 月至2019 年6 月在本中心接受ECMO 的CHD 圍術期患兒 41 例，患兒男 26 例，女 15 例。 手術年齡 1.78 d～12 歲（22.94，171.70） d，體重 1.90 ～ 54.00（3.40，6.00）kg。 小于 1 歲 37 例（90.2%），其中新生兒 14例（34.1%）。 除1 例患兒行室間隔缺損介入封堵術外，其余均在CPB 下手術。 根據是否成功撤離EC?MO 情況，將患兒分為撤機組：撤離ECMO 后存活時間＞48 h 的患者（n ＝24）；未撤機組：患兒大多是經過長時間ECMO 心肺功能仍無法改善，提示心肌細胞受到不可逆損傷而放棄 ECMO（n ＝17）。 再將撤離ECMO 的24 例患兒終末結局分為存活組：存活出院的患兒（n ＝17）；死亡組：成功撤離 ECMO 后院內死亡的患者（n ＝7）。 患兒診斷與 ECMO 后結果見表1。

表1 患兒診斷與 ECMO 后結果［n＝41，n（%）］

1.2 ECMO 應用

1.2.1 ECMO 指征 本組 41 例中：①CHD 術前常規治療下生命體征難以維持的心肺功能衰竭3 例；②CHD 術中由于撤離CPB 過程中心肌收縮無力或惡性心律失常等情況，無法撤離 CPB 的23 例；③CHD 術后出現嚴重低心排血量綜合征或心跳驟停，經過復蘇、血管活性藥物和腎替代治療（renal re?placement therapy，RRT）仍無效者 15 例；④CHD 圍術期經長時間心肺復蘇仍無法恢復自主循環或者循環不穩定而在床旁應用ECMO，即為體外心肺復蘇（ECMO CPR，ECPR）4 例。

1.2.2 ECMO 安裝 ECMO 安裝 CHD 術中在手術室 23 例，CHD 術前 3 例和術后 15 例在 ICU ，采用經胸插管V－A ECMO 模式。 經升主動脈置入灌注管，右房置入引流管。 若左心收縮無力，需及時行左心減壓術；本中心共14 例患兒選擇放置引流管與左心房或者肺動脈連接。 使用離心泵（MAQUET RO?TAFLOW，德國），膜肺（MEDOS HILLITE 型，北京），肝素涂層套裝管道。 胸骨之間以兩個直徑1 cm、長2～3 cm 塑料管撐開，用牛心包片將皮膚盡可能縫合嚴密，外敷數層紗布，外貼透明貼膜，防止傷口及縱隔感染，并且方便觀察傷口滲血情況。 強調嚴格無菌操作，減少感染機會。 由于ECMO 期間，胸骨未閉合，創面較大，同時需抗凝治療，出血是常見的并發癥，術中嚴格止血，術后出血多需要再次手術止血。

1.2.3 ECMO 期間管理 ECMO 早期按照全流量輔助，80～120 ml／（min·kg）；離心泵轉速 2 500～3 000 rpm，應避免超過3 000 rpm，防止紅細胞的過多破壞。 較高轉速下血壓水平仍低時，應評估是否存在出血、胸腔積液以及組織滲漏等引起有效循環血量不足，適當應用止血藥物和補充血容量。 在充分復蘇的情況下患兒仍低血壓， 可適當應用正性肌力藥物，維持平均動脈壓新生兒40 ～50 mmHg，小兒50～70 mmHg。 通氣設置選擇肺保護性通氣策略，結合患兒體重及心臟解剖的病理生理條件，同步間歇指令通氣方式為主，吸氣峰壓14 ～20 cmH2O，呼氣末正壓 6～l0 cmH2O，頻率 20 ～30 次／min，氧濃度分數 50%。 肝素用量 5 ～20 U／（kg·h），維持活化凝血時間在180 ～220 s，活化部分凝血活酶時間60～80 s。 間隔 2 ～3 h 測定抗凝指標，隨時調整肝素用量。 嚴重出血時可以減少肝素用量或暫停肝素。

血流動力學穩定、心肺功能恢復，逐漸下調EC?MO 流量、增加正性肌力藥物、增加呼吸機參數，于此同時床旁心臟超聲評估心臟功能耐受。 當ECMO流量降至患兒血流量的10%～25%時，評估適宜脫機者行管道夾閉，觀察 1 ～2 h 后病情穩定者，可拔除ECMO 管道。 對于心肺功能在合理支持時間后沒有得到充分改善的患者，或繼續ECMO 無效的患者，如嚴重的腦損傷或嚴重的無法控制的出血，需建議適時停止ECMO 治療。

1.3 數據分析 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的資料，以均數±標準差（）表示，偏態資料以中位數四分位數間距［Q（Q，Q3）］表示；計數資料以例（百分率）表示。 對于正態分布，兩組間的比較方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用t＇檢驗，對于偏態分布資料，兩組比較采用Mann－Whitney U 檢驗。 計數資料采用卡方檢驗，當四格表中有一格理論頻數＜5 時，采用Fisher 精確檢驗，當行×列數表中理論頻數＜5 的格子數超過總格子數的 1／5 時，采用 Fisher 精確檢驗。 雙側P＜0.05 認為具有統計學顯著差異。 撤機成功定義為撤離ECMO 后存活時間＞48 h。

2 結 果

2.1 CPB 與 ECMO 治療情況 CPB 時間 273.00（163.25，381.25）min，主動脈阻斷時間 68.00（48.50，84.50）min。 ECMO 時間 5.15（4.28，6.25）d，范圍1.73～21.90 d。 成功撤離 ECMO 24 例（58.5%），最終治愈出院 17 例（41.5%）。 CHD 術前安裝 ECMO 3 例，并且手術后繼續行 ECMO，撤機 1 例（33.3%），無存活；術中安裝 ECMO 23 例，撤機 12 例（52.2%），存活 9 例（39.1%）；術后安裝 ECMO 15 例，撤機 11 例（73.3%），存活 8 例（53.3%）。 ECPR 4 例，撤機 3 例（75.0%），存活 1 例（25.0%）。 機械通氣時間 8.00（6.75，10.08）d，ICU 時間 18.39 （15.00，33.24）d，住院時間 36.00（34.94，44.40）d。

2.2 ECMO 結果分析 全組共有4 例患兒染色體異常，為Down 綜合征，均死亡，5 例術前有肺部疾病，如肺發育不良、持續性肺高壓等，僅1 例（33.3%）撤離ECMO 且死亡。

未撤機組17 例中冠狀動脈畸形3 例，為完全性大動脈轉位患兒，均未能撤離ECMO。 術前冠狀動脈畸形問題、肺部疾病的發生率略高于撤機組，但無顯著性差異（P＝ 0.064、0.141）。 未撤機組術后凝血功能障礙的發生率顯著高于撤機組（P＝0.014）。

撤機組24 例中術前經歷CPR 患兒7 例，3 例（42.9%）存活；6 例具有心臟殘余畸形（如二尖瓣返流、肺靜脈狹窄等），2 例（33.3%）存活；術后感染 15例患兒，8 例（53.3%）存活，無感染的 9 例患兒均存活；術后肺炎者 13 例，7 例（53.8%）存活；術后心律失常者9 例，4 例（44.4%）存活。 其他術后常見并發癥均未見明顯差異，包括常見的出血、急性腎功能不全。 撤機組24 患兒中有7 例死亡。 死亡組染色體異常、術后殘余畸形、術后感染發生率顯著高于存活組（P＝ 0.017、0.038、0.022）；死亡組術前 CPR、術后心律失常及肺炎的發生率略高于存活組，但無顯著性差異（P＝0.134、0.061、0.078）。 見表 2。

表2 未撤機組與撤機組患兒ECMO 術前情況及撤機組患兒的死亡與存活率比較［n（%）］

2.3 并發癥和死亡分析 ECMO 死亡24 例，未撤機組17 例，其中16 例死于心肺功能無法恢復，1 例死于凝血功能障礙。 撤機組于撤離ECMO 后死亡7例，其中心肺功能衰竭3 例，腦死亡2 例，肺高壓危象死亡1 例，難治性出血死亡1 例。 見表3。

表3 兩組患兒死亡原因及數量占比［n（%）］

全組 41 例中發生感染共計 22 例（53.7%），其中肺炎 19 例（46.3%）；急性腎功能不全 21 例（51.2%），需要 RRT 14 例（34.1%）；呼吸功能不全機械通氣＞7 d 14 例（34.1%），肺部并發癥 10 例（24.4%）；心律失常 14 例（34.1%），房室傳導阻滯需要臨時起搏器9 例（22.0%）；機械故障問題11 例（26.8%）；出血需要手術止血 11 例（26.8%）；急性肝功能不全 9 例（22.0%）；心臟殘余畸形 8 例（19.5%）；凝血功能障礙 7 例（17.1%）；神經系統功能障礙7 例（17.1%）。 撤機組和未撤機組患兒并發癥發生率比較見表4。

表4 未撤機組與撤機組ECMO 術后及撤機組患兒的死亡組與存活組并發癥發生率比較［n（%）］

3 討 論

在CHD 圍術期患兒的血流動力學不穩定時，ECMO 能起到很好的支持過渡作用，已經成為危重患兒的重要支持手段。 2016 年體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）的數據顯示：至2016 年7 月國際上登記的兒童ECMO 病例數已經達59 969 例，其中50%為新生兒呼吸衰竭，ECMO 的存活率達到62%，而ECMO 用于CHD 心肺功能輔助的平均存活率在新生兒及小兒僅達到44%和54%［3］。 本中心存活率與國際上小兒心臟中心CHD 患兒ECMO 治療的總體結果接近，但仍有待提高。

3.1 ECMO 應用指征把握 單心室姑息手術、完全性大動脈轉位、主動脈離斷等嚴重影響血流動力學的CHD 大都在新生兒及嬰兒階段進行手術，不同于成人心臟手術［3］。 冠狀動脈畸形、左心退化、復雜心臟手術導致的心肌損傷、長時間CPB 帶來的炎癥反應和器官功能障礙等都會造成術后撤CPB 困難。ECMO 應用可以有效地提高嬰幼兒CHD 手術的存活率。 本中心對預知撤機困難、病情危重的復雜CHD 的患兒，由團隊決定在手術室主動應用ECMO，減少返回ICU 后因心肌水腫、嚴重低心排等導致的死亡。

未撤機組患兒的術前冠狀動脈畸形問題、肺部疾病的發生率高于撤機組（P＝0.064、0.141），未達到顯著統計學意差異。 但可能與病例數較少相關，需要進一步研究。 術前肺部疾病可能對肺臟造成不可逆的損傷導致撤ECMO 困難。 ELSO 組織指南中顯示術前機械通氣時間超過2 周是ECMO 的相對禁忌證［4］。 相關研究顯示合并冠狀動脈畸形的完全性大血管轉位患兒死亡率、ECMO 使用率高，此類冠狀動脈移植難度大，梗塞造成心肌缺血［10－11］。 此類患兒ECMO 效果通常也不佳，術后遠期也可能出現冠狀動脈口狹窄而心功能衰竭甚至猝死［12］。

死亡組染色體異常率顯著高于存活組（P＝0.017）；死亡組術前 CPR 發生率高于存活組（P＝0.134），未達到顯著統計學意義。 顯示染色體異常的患兒雖可正常撤機，但撤機后可能更易出現心肺功能衰竭等情況而死亡［13］。 對于常規CPR 超過10 min 仍無法復蘇的患者，迅速建立ECMO，保證機體氧供和血流動力學穩定，降低死亡率［1，8，14］。 相關研究顯示，與有計劃的安裝ECMO 相比，ECPR 死亡率較高［15－16］。 建立床旁 ECMO 需要有一個高效反應團隊，ICU 內始終有一臺備用ECMO 機器和床旁開胸的相關物品，可在數分鐘內召集成員建立ECMO。

3.2 ECMO 的并發癥 本研究發現未撤機組術后凝血功能障礙的發生率顯著高于撤機組（P＝0.014）。新生兒、早產、體重＜2.5 kg 等是易造成凝血功能障礙的高危因素，凝血功能障礙會導致彌漫性出血，多臟器衰竭，ECMO 無法維持。 死亡組術后殘余畸形、感染發生率顯著高于存活組，具有顯著統計學差異（P＝0.038、0.022）。 死亡組術后心律失常、肺炎的發生率高于存活組（P＝0.061、0.078），未達到顯著統計學意義。 其他并發癥并不意味著無影響，可能由于本研究的局限性需要今后進一步研究，收集更多病例分析。 而對于本研究中發現的影響預后的危險因素尤其需要重視。

由于ECMO 往往是在心肺功能已嚴重受損、大劑量藥物治療無效的情況下應用，此時各器官灌注減少、缺血缺氧對組織造成損傷。 血管活性藥物評分（visual identity system， VIS）與 CHD 預后的關系得到廣泛的研究，VIS 的大小與死亡率有明顯的相關性［17］。 同時，ECMO 產生的非波動性灌注以及血液有形成分破壞、感染、全身炎癥反應等均可加重多器官損害，尤其對于血流變化敏感的腎臟，導致急性腎損傷發病率較高。 一旦急性腎損傷出現及早行RRT能改善預后，否則會造成腎臟不可逆損害，最終會影響患兒血流動力學而導致患兒死亡。 本研究顯示積極的RRT 能使心臟功能恢復良好的患兒成功脫離ECMO，預后無差異。 CHD 術后的腦死亡，多在出現突發事件后，經長時間CPR 或CPR 效果不佳，腦組織缺血缺氧并造成不可逆損傷有關［18－19］。 對于成功撤機而出現腦死亡2 例患兒，都經歷長時間CPR。

V－A ECMO 一個不可避免的問題就是左室后負荷的增加，如果出現左心收縮無力，左心擴大，需要及時行左心減壓術，防止肺淤血及心室血栓等并發癥。 本研究14 例行左心減壓術，6 例肺動脈減壓，8例左心房減壓。 肺動脈插管可能不如直接左心引流有效，但對右心系統提供了足夠的輔助引流，避免左心相關插管通路（肺靜脈插管、房間隔造口或心尖插管）的并發癥，較之更為安全［20－21］。

3.3 適宜的輔助時間 本研究未撤機組與撤機組、存活組與死亡組的ECMO 時間均無明顯統計學差異。 增加ECMO 時間并不能增加存活率，還會加重血液破壞、凝血功能紊亂及繼發的感染和急性腎損傷。 經過較長時間ECMO，心肺功能仍不能恢復者，應仔細評估心臟畸形矯治是否滿意，如心室流出道是否有梗阻、肺動脈發育情況是否能夠承受根治手術等原因，其他常見原因有應用ECMO 的時機是否過晚，已經造成心肺的不可逆損傷而導致無法撤機。此時，心或肺移植是唯一考慮的有效治療手段。

4 結 論

綜上所述，ECMO 對CHD 畸形矯治術圍術期出現的血流動力學不穩定，起到很好的過渡和支持作用，已經成為危重復雜CHD 圍術期治療的重要支持手段。 但目前總體的死亡率仍較高，相關并發癥的發生率仍較高。 本中心通過對應用ECMO 指征的改進及術后ECMO 管理水平的提高，使部分危重CHD患兒的存活率得到提高。 但由于心臟畸形矯治的復雜性及ECMO 的并發癥，其整體存活率仍有待提高，因此在把握好安裝指征的同時，ECMO 期間的精細管理，努力降低相關的并發癥，是進一步提高撤機率及存活率的關鍵。