香菇多糖輔助治療非小細(xì)胞肺癌對(duì)患者免疫功能的影響

呂莉 鄧明輝 郭立儀

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，我國(guó)是人口大國(guó)，肺癌的發(fā)病率在全球靠前，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，每年我國(guó)新發(fā)肺癌患者在一萬(wàn)人以上[1-3]，所以肺癌治療的研究一直是臨床的熱點(diǎn)。肺癌根據(jù)細(xì)胞學(xué)分類分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩種，其中前者約占肺癌的80%以上，是主要的類型[4-5]。化療是NSCLC治療的主要方法之一，目前臨床常用的化療藥物的主要作用是細(xì)胞毒性，但有殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷正常細(xì)胞，特別是對(duì)免疫系統(tǒng)造成損傷，影響細(xì)胞免疫。腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)是生長(zhǎng)無(wú)限制性、侵襲性、異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移性及浸潤(rùn)性等，惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與免疫缺陷和免疫抑制有關(guān)[6]。如果在化療的同時(shí)對(duì)患者的免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，可能對(duì)腫瘤的控制有利。香菇多糖（lentinan，LNT）是從香菇食用菌中提純的β-1，3-葡聚糖，具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用[7]。本研究采用香菇多糖注射液聯(lián)合化療治療NSCLC，對(duì)療效及治療前、后免疫功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2017年12月—2019年12月的90例非小細(xì)胞肺癌作為研究對(duì)象，采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，對(duì)照組45例，年齡36～75歲；研究組45例，年齡35～77歲；兩組年齡、karnofsky（KPS）評(píng)分、性別、臨床分期、腫瘤類型構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)等檢查確診為NSCLC，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)者；（2）年齡＞18周歲，KPS評(píng)分＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，影像學(xué)檢查有可測(cè)量或可評(píng)估的腫瘤病灶；（3）知情同意研究方法，簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血常規(guī)、心、肝、腎功能異常者；（2）有化療禁忌證，或?qū)ο愎蕉嗵沁^敏者；（3）近期接受過其他抗腫瘤治療者。

1.3 方法

對(duì)照組45例患者采用GP方案，即1 000 mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格0.2 g/瓶）+250 mL生理鹽水，第1、8 d靜脈滴注30 min；75 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格30 mg/瓶）分3天（第1、2、3 d）靜脈滴注，21 d 為1個(gè)化療周期。每次化療前均給予預(yù)防性處理，包括胃復(fù)安預(yù)防消化道不良反應(yīng)，鹽酸格拉司瓊止吐及地塞米松減輕毒副反應(yīng)等。研究組45例患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合香菇多糖注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067183，規(guī)格1 mg/瓶）治療，用法為1 mg/次，1次/d，連用2周。治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）免疫功能：治療前、2個(gè)化療周期結(jié)束采集空腹外周靜脈血，經(jīng)乙二胺四乙酸行抗凝處理，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成百分比，計(jì)算CD4+/CD8+比值；（2）近期療效：采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[8]。完全緩解（complete response，CR）：病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：病灶較基線縮小＞30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶較基線縮小0～30%，或增加＜20%；進(jìn)展（PD）：病灶較基線增加＞20%，或新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù) ×100%；（3）遠(yuǎn)期療效及生存質(zhì)量：記錄兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival time，PFS）、總生存時(shí)間（total survival time，OS）；治療前、療程結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組KPS評(píng)分，分值越高生存質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，KPS評(píng)分、CD3+、CD4+等以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，ORR、DCR等采用χ2檢驗(yàn)，采用（n，%）表示，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

研究組ORR、DCR分別為66.67%、88.89%，高于對(duì)照組的44.44%、77.78%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）]

2.2 遠(yuǎn)期療效

兩組治療前KPS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。療程結(jié)束后KPS評(píng)分較治療前有提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組療程結(jié)束后KPS評(píng)分高于對(duì)照組，中位PFS、中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間及化療前后KPS評(píng)分 （±s）

表3 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間及化療前后KPS評(píng)分 （±s）

注：和治療前比較，*表示P＜0.05

組別 中位PFS（月） 中位OS（月） KPS評(píng)分（分）治療前 療程結(jié)束后對(duì)照組（n=45） 3.42±0.83 8.95±1.92 70.53±13.16 75.36±13.70*研究組（n=45） 5.51±1.16 10.26±2.25 69.24±12.97 81.49±15.19*t值 9.829 2.971 0.468 2.010 P值 ＜ 0.001 0.004 0.641 0.047

2.3 兩組免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成、CD4+/CD8+比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。療程結(jié)束后對(duì)照組CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成、CD4+/CD8+比值均較治療前降低，研究組CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成較治療前降低，CD4+/CD8+比值較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。療程結(jié)束后研究組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞構(gòu)成、CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量比較 （±s）

表4 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量比較 （±s）

注：和治療前比較，*P＜0.05。和對(duì)照組比較，▲P＜0.05

+++++組別 時(shí)間 CD3（%） CD4（%） CD8（%） CD4/CD8 NK細(xì)胞（%）對(duì)照組（n=45） 治療前 64.26±10.81 36.01±6.27 25.86±4.25 1.39±0.24 23.94±5.10療程結(jié)束后 60.33±10.27* 30.95±4.99* 23.67±4.03* 1.31±0.21 18.86±3.97*t值 - 1.768 4.236 2.508 1.683 5.273 P值 - 0.008 ＜ 0.001 0.014 0.096 ＜ 0.001研究組（n=45） 治療前 64.57±11.46 35.82±5.70 25.37±3.97 1.39±0.25 24.02±4.73療程結(jié)束后 63.08±10.85 36.04±5.96▲ 22.80±3.51* 1.58±0.29*▲ 20.98±4.20*t值 - 0.633 0.179 3.253 3.329 3.224 P值 - 0.528 0.858 0.002 0.001 0.002組間治療前t，P值 - 0.132，0.895 0.150，0.881 0.565，0.573 0.000，1.000 0.077，0.939組間治療后t，P值 - 1.235，0.220 4.393，＜ 0.001 1.092，0.278 5.059，＜ 0.001 2.461，0.016

3 討論

肺癌是病死率最高的惡性腫瘤之一[9-10]，由于早期癥狀不明顯，大部分患者確診時(shí)已是中晚期，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，藥物化療是唯一的選擇。隨著生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，新的化療藥物不斷問世，NSCLC的化療雖有多種方案可供選擇，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，NSCLC對(duì)各種化療藥物的敏感性較低，以鉑類為基礎(chǔ)GP方案為NSCLC的一線化療方案，使用一段時(shí)間后，易出現(xiàn)耐藥性，患者OS僅為6～10個(gè)月[11-14]。本研究中對(duì)照組患者中位OS為（8.95±1.92）月，與相關(guān)報(bào)道相符。但二線化療方案的整體效果也不理想，所以急需尋找更有效的治療方法延長(zhǎng)患者的生存期，提高生活質(zhì)量。

研究顯示，惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與免疫缺陷和免疫抑制有關(guān)[15]。同時(shí)化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷正常細(xì)胞，對(duì)免疫系統(tǒng)造成損傷，影響細(xì)胞免疫。因此，理論上講，提高機(jī)體的免疫功能可提高化療的療效。LNT是日本千原吳郎于上世紀(jì)六十年代首次從香菇中提取分離的一種多糖[16]，LNT的成分包括甘露糖甘膚、氨基酸及各種糖分等。近年來動(dòng)物與臨床研究均證實(shí)，LNT的特殊生理活性具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和抗腫瘤活性[17]。本研究應(yīng)用LNT注射液聯(lián)合GP常規(guī)化療治療了41例NSCLC患者，結(jié)果顯示，研究組ORR、DCR分別為66.67%、88.89%，高于對(duì)照組的44.44%、77.78%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療程結(jié)束后研究組KPS評(píng)分高于對(duì)照組，中位PFS、中位OS長(zhǎng)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明LNT注射液聯(lián)合GP常規(guī)化療可提高NSCLC患者化療效果，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。

LNT注射液無(wú)細(xì)胞毒性，是T淋巴細(xì)胞群的特異免疫佐劑[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成、CD4+/CD8+比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療程結(jié)束后對(duì)照組CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成、CD4+/CD8+比值均較治療前降低，說明化療會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)造成不同程度的損傷。而研究組僅CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成較治療前降低，CD4+/CD8+比值較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療程結(jié)束后研究組CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞構(gòu)成、CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明LNT注射液可在一定程度上保護(hù)患者的免疫功能。LNT注射液提高化療效果，延長(zhǎng)生存期的機(jī)制可能如下：首先LNT可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、成熟和分化，改善機(jī)體對(duì)刺激性抗原的免疫調(diào)節(jié)能力，并激活NK細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，達(dá)到間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。其次，LNT可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并增強(qiáng)化療藥物的敏感性。再次，病理研究證實(shí)，LNT可降低腫瘤血管通透性，在一定程度上抑制腫瘤血管生成，從而阻止了NSCLC患者化療后癌細(xì)胞的過快轉(zhuǎn)換和增殖[19-20]。

綜上所述，香菇多糖注射液聯(lián)合化療可提高非小細(xì)胞肺癌的療效，并可在一定程度上保護(hù)患者的免疫功能。