前列腺素E1聯合氫溴酸山莨菪堿治療缺血性糖尿病足的臨床效果觀察

徐艷榮，尚宏博，秦曉麗

糖尿病足是糖尿病常見、嚴重并發癥之一，發病率約占糖尿病總數的15%，其中約22%的患者面臨截肢，且病死率可達11%[1]。糖尿病足的發病原因及機制復雜，以缺血性糖尿病足(ischemia diabetic foot, IDF)最為常見，占比約75%，具有難以治愈的特點[2]。目前，臨床對IDF尚缺乏特效針對性治療方案，多強調在控制代謝的基礎上使用抗血小板、抗凝及擴血管藥物治療，以緩解肢體疼痛、促進創面愈合、改善生活質量及降低截肢風險為主要治療目標[3]。前列腺素E1屬于擴血管藥物，是當前治療糖尿病下肢動脈病變最主要的藥物，但在緩解疼痛及促進潰瘍愈合方面的作用并不理想[4]。氫溴酸山莨菪堿是能夠阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥物，具有改善微循環、鎮痛等作用。部分研究發現，氫溴酸山莨菪堿能夠促進糖尿病足患者的疼痛緩解及潰瘍愈合[5]。本研究使用前列腺素E1聯合氫溴酸山莨菪堿治療IDF，以期為本病的臨床治療提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2020年10月在我院接受保守治療的IDF患者為研究對象，共入選132例。按照治療方法不同分為觀察組與對照組，每組66例。兩組的性別、年齡、糖尿病病程、IDF病程、Wagner分級、側別及并發癥情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有入選患者自愿且知情，均簽署知情同意書；本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核并批準通過。

表1 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組的一般資料比較

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①符合《糖尿病足規范化診療手冊》[6]對IDF的診斷標準，經病史結合CT血管造影、數字減影血管造影等檢查確診；②Wagner分級為1～3級；③患側踝肱指數(ABI)≥0.5；④無糖尿病急性并發癥，如酮癥酸中毒等；⑤年齡45～75歲。

1.2.2排除標準：①病情嚴重，不宜接受保守治療或預計保守治療無效，具有明確外科手術指征者；②神經變性、骨質變性、肌腱變性等所致糖尿病足；③合并原發性周圍血管疾病者，如主動脈夾層、動脈瘤、靜脈血栓形成、下肢靜脈曲張等；④合并腦出血或具有出血傾向者；⑤合并嚴重心、腦、肝、肺等臟器功能障礙者；⑥合并精神、神經疾病等不宜開展臨床試驗者；⑦妊娠期或產褥期婦女。

1.3治療方法

1.3.1基礎治療：兩組均給予常規治療，包括糖尿病及IDF相關健康教育，鼓勵改善生活方式(戒煙、抬高患肢、適當限制足部活動等)，針對高血壓、高脂血癥給予降壓、調脂治療，合并營養不良者給予營養支持，維持血清白蛋白>35 g/L。參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]給予嚴格降糖治療，控制空腹血糖為4.6～8.5 mmol/L，餐后2 h血糖為7.2～13.4 mmol/L。無禁忌證情況下，口服阿司匹林75～100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d抗凝治療；心房顫動高危或合并心房顫動者，給予利伐沙班2.5 mg口服，2/d。

1.3.2創面治療：創面每日采用過氧化氫、0.9%氯化鈉注射液序貫沖洗，清除創面壞死組織，給予胰島素8 U+慶大霉素80 mg+0.9%氯化鈉注射液20 ml混勻后局部濕敷，加蓋凡士林紗布，以繃帶包扎，定期換藥。對于潰瘍、壞疽或有膿性分泌物者，先予以廣譜抗生素及抗厭氧菌藥物治療，獲得細菌培養及藥敏試驗結果后改為敏感抗生素治療。

1.3.3對照組：在上述治療基礎上，對照組給予前列腺素E1脂微球制劑前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，生產批號：180502，規格：1 ml∶5 μg)10 μg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，1/d，用藥14～21 d后序貫給予貝前列素鈉片(深圳萬樂藥業有限公司，生產批號：180601，規格：20 μg)20～40 μg口服，2～3/d。治療8周后評價療效。

1.3.4觀察組：在對照組的基礎上，觀察組聯合氫溴酸山莨菪堿注射液(成都第一制藥有限公司，生產批號：180602，規格：1 ml∶20 mg)10 mg經股動脈加壓灌注，隔日1次，15 d后改為局部濕敷(與胰島素及慶大霉素等混合)。治療8周后評價療效。

1.4觀察指標

1.4.1創面觀察：觀察并記錄創面肉芽組織開始出現時間，即創面分泌物減少，創面平淺且呈鮮紅色，肉眼可見細顆粒狀組織生長；分別于治療前及治療2、8周后，采用數碼相機拍攝創面照片，采用version 1.46 NIH Image醫學圖像分析軟件分析并計算紅腫范圍及創面面積。

1.4.2血流動力學參數：治療前及治療8周后，采用multi/super Dopplex Ⅱ超聲多普勒血流探測儀(英國Huntleigh Healthcare，探頭頻率8 MHz)測定足背動脈血管內徑、血流量、搏動指數(PI)；測量踝動脈壓和肱動脈壓，計算ABI=踝動脈壓/肱動脈壓，ABI正常值為≥0.97。

1.4.3血液指標：治療前及治療8周后，空腹8～10 h，于次日清晨采集空腹靜脈血3.0 ml，室溫靜置30 min后，3000 r/min離心15 min，分離上清液，置于-20℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內皮素-1(ET-1)和血管細胞黏附因子-1(VCAM-1)。

1.4.4臨床評分：治療前及治療8周后，采用數字疼痛評分法(NPRS)[8]評價患者靜息疼痛情況，總分0～10分，0分為無痛，10分為劇痛，得分越高則疼痛的程度越嚴重。采用糖尿病患者生存質量特異性量表(DSQL)[9]評價患者的生存質量，量表涉及生理、心理、社會、治療4個方面共27個條目，單個條目按Likert 5級評價得分為1～5分，總分27～135分，得分越高表示生存質量越低。量表評分半信度系數為0.91。

1.4.5安全性評價：記錄兩組治療期間不良反應發生情況，常規測定肝腎功能指標評價安全性。

1.5臨床療效評價標準 ①臨床治愈：創面完全愈合，靜息痛、間歇性跛行等癥狀完全消失，膚色、皮膚溫度恢復正常，足背動脈搏動及彩色多普勒檢查血量恢復正常；②顯效：創面縮小≥1/2，有新生肉芽出現，分泌物明顯減少，臨床癥狀明顯減輕，膚色及皮膚溫度接近正常，足背動脈搏動、彩色多普勒檢查血量明顯改善；③有效：創面縮小<1/2，疼痛等自覺癥狀有所好轉，但膚色、皮膚溫度、足背動脈搏動等情況改善不明顯，仍需繼續治療；④無效：創面無變化甚至擴大，分泌物無明顯減少甚至增多，膚色、皮膚溫度、足背動脈搏動等情況無改善甚至加重。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后紅腫范圍及創面面積比較 觀察組創面肉芽出現時間為(8.15±1.03)d，對照組為(11.02±1.49)d；觀察組創面肉芽出現時間短于對照組(P<0.01)。治療前，兩組的紅腫范圍及創面面積比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2和8周后，兩組紅腫范圍及創面面積均較治療前減小，且觀察組小于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后紅腫范圍及創面面積比較

2.3治療前后足背動脈血流動力學參數比較 治療前，兩組足背動脈血管內徑、血流量、PI及ABI比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組足背動脈血管內徑、血流量、PI及ABI均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后足背動脈血流動力學參數比較

2.4治療前后IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1比較

2.5治療前后NPRS及DSQL評分比較 治療前，兩組NPRS及DSQL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NPRS及DSQL評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表6。

2.6安全性評價 兩組治療后肝腎功能未見明顯變化。用藥期間僅對照組發生低血糖1例，其余患者均未見與治療明顯相關的不良反應。

表6 采用不同方法治療缺血性糖尿病足兩組治療前后NPRS及DSQL評分比較分)

3 討論

糖尿病足的發病機制較為復雜，目前主要認同缺血病變、神經病變、局部感染3種學說，而物理或機械性刺激是其發生的主要啟動因素[10]。IDF是最為常見的糖尿病足類型，IDF又可由血管動脈粥樣硬化所致血流量降低、創面血管生成減少兩種途徑誘發，而上述兩種途徑均與血管內皮損傷、凝血機制亢進和抗凝機制低下、血液流變學異常、血小板聚集與黏附等關系密切[11]。因此，在常規內科治療的基礎上，使用抗凝、擴血管藥物是遏制IDF潰瘍及壞死、降低截肢風險的有效手段。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，提示觀察組治療方案能夠更好地提高IDF療效。另外，治療2、8周后，兩組的紅腫范圍及創面面積均較治療前減小，而觀察組小于對照組，說明前列腺素E1聯合氫溴酸山莨菪堿治療能夠更好地促進IDF患者創面愈合。前列腺素E1可抑制去甲腎上腺素的釋放，調節平滑肌細胞的鈣離子平衡，起到舒張平滑肌的作用。同時，前列腺素E1還可激活血小板膜的腺苷酸環化酶，促進環磷酸腺苷生成，并抑制血栓素的釋放，發揮擴血管和抑制血小板黏附、聚集的作用，可改善微循環狀態[12]。前列腺素E1脂微球載體制劑能夠有效減少前列腺素E1被肺滅活，較常規前列腺素E1粉針劑具有更高的血藥濃度，可更好地改善疼痛、感覺異常等癥狀[13]。氫溴酸山莨菪堿具有改善微循環作用，其抗乙酰膽堿作用可有效舒張血管，還可調節血管張力，激活并增強微動脈的自律運動，增加組織血液灌注量，減少缺血性損傷[14]。同時，其還可解聚附壁和聚集的血細胞、血小板，抑制血小板聚集和血栓素的合成，降低血液黏度，減少微血栓。此外，氫溴酸山莨菪堿還可清除氧自由基，抑制細胞氧化損傷，從而緩解水腫，對于IDF患者而言，山莨菪堿可降低微血管通透性，減輕實質細胞損傷及滲出[15]。本研究采用經股動脈穿刺給藥可獲得較高的血藥濃度，且藥效持久，充分促進患肢側支循環的建立；序貫局部濕敷更有利于促進創面局部微循環的改善及肉芽組織生長，抑制創面滲出并促進愈合，故觀察組的創面肉芽出現時間較對照組明顯縮短。

血流動力學異常是IDF主要的病理特征之一，其中ABI是評價動脈硬化程度的敏感指標，也是診斷IDF的重要指標[16]。文獻報道證實，IDF患者存在不同的足背動脈血管病變，主要表現為管腔狹窄、管壁硬化、血流充盈度降低、血流速度減緩等[17]。本研究結果顯示，兩組治療后足背動脈血管內徑、血流量、PI及ABI較治療前均有不同程度的升高，而觀察組明顯優于對照組，提示前列腺素E1聯合氫溴酸山莨菪堿治療IDF能夠有效擴張足背動脈，改善血流動力學和下肢血液循環，這對緩解患者的動脈硬化、促進創面愈合具有積極意義。IL-6及TNF-α均被證實與胰島素抵抗、血管病變密切相關，二者過表達均可刺激大量炎性細胞因子釋放而延遲創面愈合，參與IDF的發生及發展[18]。ET-1是一種調節血管收縮及血管重塑的重要因子，其高表達是血管內皮損傷、血液高凝、微血栓形成的危險因素[19]。VCAM-1是免疫球蛋白的超家族成員之一，可結合白細胞表面的整合素而誘導白細胞在內皮細胞表面黏附、聚集并形成微栓子，導致血管阻塞，被證實為糖尿病足的獨立危險因素[20]。持續糖代謝紊亂、炎癥、感染、微血管病變等相互影響、相互作用，導致血細胞理化特性改變，增加血小板聚集、黏附及微血栓形成，加之血管內皮細胞受損等，導致肢端缺血、缺氧、水腫，最終發展為IDF[21]。本研究發現，兩組治療后血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平均明顯降低，而觀察組低于對照組，提示前列腺素E1與氫溴酸山莨菪堿聯用能夠減輕IDF患者的炎癥反應及血管內皮損傷，從而阻滯病變進展，改善臨床預后。曾燁等[22]學者認為，氫溴酸山莨菪堿可促進內毒素排出，減輕炎癥反應，并提高細胞免疫功能，促進炎癥消退，從而促進糖尿病足患者的創面愈合，本研究結論與之基本一致。本研究還顯示，觀察組治療后NPRS、DSQL評分降低較對照組更為明顯，證實前列腺素E1與氫溴酸山莨菪堿聯用更有利于減輕IDF相關性疼痛，改善生活質量，這也是防治IDF的主要目標之一。

綜上所述，前列腺素E1聯合氫溴酸山莨菪堿治療IDF具有良好效果，可發揮抗凝、抗炎、保護血管內皮功能等多重作用，并促進創面愈合，減輕IDF相關性疼痛，提高患者的生活質量，且用藥安全性良好。但本研究只選取了IDF患者，缺乏對神經性及其他因素所致糖尿病足的觀察，且樣本量及臨床數據有限，未來研究還需收集不同類型糖尿病足病例并豐富檢驗指標，以補充糖尿病足防治研究數據庫。