宮頸微偏腺癌五例誤診原因分析

胡正俊，何躍東

宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the cervix, MDA)也稱宮頸惡性腺瘤，臨床罕見，其組織學表現為分化極好的宮頸黏液腺體，與宮頸良性病變及正常宮頸腺體難以區分，且臨床癥狀缺乏特異性，惡性程度高、侵襲性強、易轉移，早期診斷困難，往往因延誤診斷導致預后不良。我院2019年1月—2021年1月收治的19例MDA，其中5例漏診及誤診，漏誤診率26.3%，本文分析漏誤診患者的臨床資料，探討其漏診及誤診原因，為該疾病的早期診斷及治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組5例年齡為33～54(41.60±8.91)歲；病程1～61個月；均已婚，除1例未生育外，余4例孕產次數均為1次，其中1例已絕經7年。

1.2臨床表現及醫技檢查 ①1例因“腹痛20 h”于當地醫院急診科就診。全腹部CT提示，小腸多處腸管見同心圓征象，局部腸管及腸系膜腫脹，周圍脂肪間隙模糊，其近端管腔擴張、積液，盆腔積液，多系腸套疊、伴腸梗阻，多處套頭內見稍高密度影及不規則鈣化灶，合并蛔蟲癥待排查；膽囊體積增大，囊壁光滑，膽囊腔及膽囊管多發結石可能；子宮體下段左側壁見一多房分隔囊狀影，大小為3.3 cm×3.0 cm；雙側附件區見多發分隔囊狀影，部分融合，較大截面為11.2 cm×9.7 cm，壁薄而光滑，囊腫？囊腺瘤？其他？初步診斷為腸套疊、膽囊結石、雙側附件區囊腫。急診行剖腹探查，行部分小腸切除術+雙側卵巢囊腫剝除術+膽囊切除術，術后給予抗感染、止痛、營養支持、補液等治療。術后病理顯示，小腸：絨毛狀管狀腺瘤；左右卵巢囊腫：均為黏液性囊腺瘤。②1例因“腹脹6個月，加重伴腹痛1個月”就診。患者6個月前出現腹部膨隆增大，無腹痛、排便異常，未就診；1個月前出現腹部脹痛伴肛門墜脹不適，大便量少、干燥，無異常陰道出血、流液。遂于我院門診就診，專科查體：外陰發育正常，陰道通暢，少許血性分泌物，宮頸光滑，輕度舉擺痛；腹部膨隆，盆腔捫及大小23 cm×20 cm包塊，邊界清楚，輕壓痛。經陰道彩超提示，盆腹腔巨大囊性占位，子宮內膜回聲不均勻，厚0.6 cm，盆腹腔積液4.1 cm、3.1 cm。盆腹部增強CT顯示，盆腹腔巨大分隔狀囊性團塊影，可見少許實性成分，增強可見右側卵巢血管蒂征，考慮右側附件來源腫瘤性質病灶。宮頸細胞學檢查見少量鱗狀上皮細胞呈炎性改變；人乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性。患者于當地醫院行腹腔鏡下右側卵巢腫瘤切除術+雙側卵巢切除術+雙側輸卵管切除術。術后病理提示，右側卵巢：黏液性囊腺瘤；左側卵巢：未見異常；輸卵管未見異常。③3例分別因“月經量增多5個月，膿性白帶增多3個月”“陰道排液3年，同房后陰道出血6個月”“陰道排液5年”就診，3例均反復多次行宮頸脫落細胞檢查未見異常、HPV均為陰性。

1.3誤診及漏診情況 本組中2例因盆腔包塊行手術治療，并誤診為卵巢黏液性囊腺瘤；3例反復多次宮頸細胞學檢查均未發現異常，其中1例行宮頸環形電切術(LEEP)后仍發生漏診。總體漏誤診時間3～60個月。

1.4確診、治療及預后 ①1例因腸套疊手術后診斷為卵巢黏液性囊腺瘤，術后3個月出現下腹部膨隆伴腹脹，進行性加重，復查全腹部增強CT提示，腹盆腔見兩個巨大囊狀低密度影，考慮卵巢來源病變，遂至我院就診。卵巢囊腫病理切片送至病理科會診提示，左右卵巢囊腫：黏液性囊腺瘤伴右側局灶交界性改變；小腸腫物：均考慮Peutz-Jeghers息肉。專科查體：宮頸暴露困難，子宮及雙側附件觸診不清，盆腔捫及直徑約30 cm包塊，邊界清楚，不活動，推擠壓迫直腸。初步診斷為盆腔巨大包塊(卵巢黏液性交界性囊腺瘤復發？其他？)、Peutz-Jeghers綜合征。遂行盆腔巨大包塊切除術+右側輸卵管切除術+左側卵巢囊腫剝除術+大網膜切除術+闌尾切除術。術后病理提示，雙側卵巢見黏液性腺癌，結合免疫組織化學檢查結果，建議行宮頸活組織病理檢查明確卵巢腫瘤來源。最終病理結果：宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，左、右卵巢均見黏液性腺癌；結合形態及免疫組織化學檢查結果，符合“宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)”轉移。再次行開腹廣泛性全子宮切除術+左側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術。術后病理顯示，宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，侵及間質深1/3層(>1/2全層)，癌累及頸體交界及宮體內膜、左卵巢、左輸卵管漿膜；未累及陰道斷端、左右宮旁、左右盆側壁手術切緣、右側盆腔腹膜和小腸粘連帶，癌未轉移至送檢的各組淋巴結；免疫組織化學檢查結果：CK7+，CK20-，PAX-2-，MCU-5+，MUC-6+，CDX-2-，SATB-2-，CA125-，MUC-2-，Ki-67陽性率約10%。術后予紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗方案化療5次，放療25次(后裝2次)，隨訪至今7個月未復發。②1例因盆腔包塊手術后診斷為卵巢黏液性囊腺瘤，術后腹部脹痛、肛門墜脹感等未見緩解，外院反復就診未發現異常，隨后于當地醫院行宮頸活組織病理檢查并將病理切片送至我院會診，提示宮頸胃型黏液腺癌(微偏腺癌)，免疫組織化學檢查結果：CK7-、CK20-、MUC-6+、PAX-8+、P16小灶+、CDX-2-、SATB-2-、CEA-、Ki-67陽性率約55%。卵巢囊腫病理切片會診，提示右卵巢囊腫見黏液性腫瘤，考慮MDA轉移。專科查體：宮頸呈桶狀增大，接觸性出血，累及陰道穹隆。診斷MDA Ⅳ期，建議行放化療。患者予紫杉醇+順鉑方案化療2次，未手術。③3例反復多次宮頸細胞學檢查陰性者中，1例第2次宮頸脫落細胞檢查見不明意義的非典型鱗狀上皮細胞，行陰道鏡下宮頸活組織病理檢查，經病理科會診確診為MDA；專科查體：宮頸肥大，呈桶狀，可見大小5 cm質硬結節，無接觸性出血；宮體增大，質中，無壓痛。初步診斷為MDA Ⅱa2期，術前予紫杉醇+順鉑化療1次后行剖腹探查術+盆腔多點活組織病理檢查，術中可見：子宮后壁下段見浸潤腫瘤組織，雙側主韌帶、骶韌帶、宮旁組織、陰道旁組織不同程度受累、增厚變硬，受癌累及組織接近盆側壁；膀胱后壁與子宮前壁粘連，膀胱表面見多個白色質硬腫瘤結節；子宮后壁下段及直腸前壁見腫瘤組織浸潤；左閉孔、右髂內、右髂外、右閉孔淋巴結增大變硬，余未見異常。術中冰凍活組織病理檢查提示，直腸表面結節及膀胱表面結節均見少量腺癌累及；右髂內外1/2枚淋巴結及右閉孔1枚淋巴結見轉移癌。未進一步擴大手術范圍，囑患者出院后進行化療+放療。1例先后4次宮頸細胞學檢查均陰性，宮頸活組織病理檢查提示重度慢性宮頸及宮內膜炎伴糜爛、鱗化，個別腺體輕度非典型增生，行宮頸LEEP治療，術后病理診斷MDA。專科查體：宮頸增大，直徑約4 cm；宮體增大如孕50 d，質硬。初步診斷：MDAⅠb2期。給予紫杉醇+順鉑化療1次后行開腹廣泛性子宮切除術+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術。術后病理顯示MDA，浸潤間質>1/2全層，累及頸體交界處內膜及間質，轉移至左髂內外淋巴結；癌未累及陰道穹隆及斷端、左右盆側壁手術切緣、雙側宮旁組織和雙側附件，未轉移至其余各組盆腔淋巴結。免疫組織化學檢查結果：CK7+、CK20-、P53+、ER-、PR-、CEA灶性+、Ki-67異型腺體少數。術后定期隨訪，至今未復發。1例先后3次宮頸細胞學檢查均陰性，宮頸LEEP術后病理提示慢性宮頸及宮頸內膜炎伴糜爛、鱗化；專科查體：宮頸不肥大，光滑，無接觸性出血。入院行分段診斷性刮宮+宮頸錐切術，術中冰凍活組織病理檢查提示MDA，遂行開腹廣泛性子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結取樣。術后病理顯示MDA，癌灶位于宮頸管上段至頸體交界處，浸潤宮頸間質近宮旁并累及宮體下段肌層；癌未累及左右宮旁、左右盆側壁手術切緣、陰道斷端、雙側附件及所送盆腔各組淋巴結。免疫組織化學檢查結果：CEA散在+、HMPG++、P16+、Ki-67陽性率約5%。隨訪至今未復發。

2 討論

2.1疾病概述 MDA是一類臨床罕見的宮頸腺癌，其發病率為宮頸腺癌的1%～3%，占所有宮頸癌的0.15%～0.45%[1]。2014年WHO腫瘤分類中，將宮頸胃型腺癌歸為宮頸黏液腺癌的一種，而MDA是宮頸胃型腺癌中的高分化亞型[2]。MDA的典型特征是分化極好的宮頸黏液腺體，與正常宮頸腺體極為相似，且病灶常位于宮頸間質的深部，因此臨床上宮頸細胞學檢查大多是正常的，宮頸小塊表淺活組織病理檢查漏診率高。MDA的發病機制尚不明確，目前認為其發病與HPV感染無關。據報道大約10%的MDA與Peutz-Jeghers綜合征相關[1]，Peutz-Jeghers綜合征是一種常染色體顯性遺傳綜合征，常由STK11基因的生殖系突變引起，與胃腸道腫瘤及多種女性生殖道腫瘤風險增加有關。而STK11基因突變在MDA的發生發展過程中起著重要作用，有研究顯示，在55%的MDA患者中發現了STK11基因的體細胞突變[3]。有學者認為，小葉狀宮頸內膜腺體增生(LEGH)為MDA的癌前病變，因二者具有相似的組織學特征及染色體突變，但其轉化機制尚不明確[4]。Takatsu等[3]發現，LEGH的一個亞群表現出了相同的X染色體失活模式，其可能是MDA和宮頸腺癌等惡性腫瘤前驅病變，此外，STK11基因突變可能參與了LEGH向MDA的進展過程。目前，MDA的治療方案與同期宮頸腺癌相同，術前已確診的早期MDA患者以手術治療為主，術后根據病理結果輔以放化療；晚期MDA多采用以放療為主的綜合治療。與普通宮頸腺癌相比，MDA更易發生淋巴脈管浸潤、盆腔淋巴結轉移、卵巢轉移及腹膜轉移，預后更差[5]。而晚期MDA與不良預后相關，據報道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期MDA患者的平均生存期分別為60.0、38.0、22.8和5.4個月[6]。

2.2診斷

2.2.1臨床表現：MDA常表現為陰道大量排液，呈水樣或黏液樣，也可表現為接觸性或絕經后陰道出血、間斷性下腹痛、腹脹等[7]。婦科檢查：因MDA具有高度浸潤的特點，病變多位于宮頸間質上部，通常不會形成界限分明的病灶，故部分患者宮頸外觀正常，肉眼無明顯異常改變。部分患者可發現宮頸肥大，呈桶狀增粗、質地硬[1]。部分可見宮頸糜爛樣改變或菜花樣贅生物。

2.2.2影像學檢查：臨床上常用的檢查手段有盆腔超聲、CT、MRI等，影像學檢查顯示宮頸多房性囊性病變侵犯宮頸間質深部，且含有實性成分可能提示宮頸惡性病變[8]。超聲檢查可表現為多發囊性病變或實性病變，病灶邊緣光滑，周圍血管增多，其與宮頸納氏囊腫的鑒別要點為MDA伴有病灶周圍的血管增生[1]。與CT相比，MRI的軟組織分辨率高，在診斷MDA上更具優勢，有文獻提出，MRI可以反映某些宮頸腫瘤的組織病理學類型[9]。MDA的MRI表現為子宮頸增大，宮頸間質多發囊性病灶，囊腫在T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，增強后囊腫明顯強化；因伴有不同程度的實性成分，MDA病灶在磁共振擴散加權成像中呈不同程度的擴散受限[10-11]。已病理證實MDA者，CT及MRI檢查有助于判斷有無轉移，可指導治療方式的選擇。

2.2.3宮頸細胞學和組織病理學檢查：MDA組織分化極好，常浸潤宮頸間質深部，且病灶多為局灶性，故常規宮頸細胞學檢查陽性率低，宮頸表淺、小塊活組織病理檢查容易漏診。臨床上建議采用宮頸和宮頸管的深部活組織病理檢查(>5 mm)或宮頸錐切以提高診出率。也有學者建議，宮頸管活組織病理檢查深度可>8 mm，若發現腺體浸潤即可考慮MDA，因正常宮頸腺體深度不會超過7 mm[12]。一項系統評價顯示，宮頸細胞學和活組織病理檢查對MDA的檢出率分別為32.7%和50.7%，而在142例接受宮頸活組織病理檢查的患者中有30例經2～5次檢查后方診斷MDA[13]。Lee等[6]研究顯示，宮頸細胞學、活組織病理檢查和錐切術對MDA的檢出率分別為7.6%、62.5%和40.0%，其中有6例(35.3%)因婦科良性疾病行子宮切除術后被意外診斷為MDA。

2.2.4免疫組織化學：HIK1083和MUC-6是胃幽門腺黏蛋白的特異性標志物，在MDA中有較高的陽性表達率，據報道有81%的MDA病例可檢測到MUC-6陽性[14]，而在其他宮頸腺癌中僅輕微表達，但需注意LEGH中也可表達HIK1083。CEA、P53在MDA中均呈陽性或強陽性表達而宮頸正常腺體呈陰性，P16、PR和ER在MDA中呈陰性，Ki-67增殖指數增高，這些指標均有助于鑒別宮頸良性和惡性病變[1]。AB/PAS特殊染色時MDA腺體呈紅色，而正常宮頸腺體呈紫色，亦有助于鑒別MDA與正常宮頸腺體[15]。CK20是一種Ⅰ型細胞角蛋白，特異性存在于胃和腸黏膜中，據報道有49%的MDA病例局部CK20呈陽性[14]。CK7(Ⅱ型細胞角蛋白家族)在除宮頸鱗癌外的大多數鱗癌中均為陰性，CK7在宮頸腺癌中的陽性表達率為100%，在宮頸鱗癌中的陽性表達率為87%，可作為鑒別宮頸腺癌和其他來源鱗癌的輔助標志物[1]。

2.3鑒別診斷 ①與宮頸腺體良性增生，如LEGH、宮頸內膜異位癥等相鑒別。LEGH表現為多發囊性病灶，組織學上較難區分LEGH和MDA，LEGH表現為宮頸腺體排列有序，呈分葉狀增生，局限于宮頸壁表面1/2，缺乏浸潤特征，而MDA表現為大小和形狀各異的腺體排列隨意，廣泛浸潤間質，通常伴有局灶性結締組織增生和細胞異型性[16]。目前認為LEGH是宮頸良性病變，有學者將部分存在細胞異型性，但沒有宮頸間質浸潤證據的LEGH，命名為非典型LEGH，并認為非典型LEGH是MDA或宮頸胃型腺癌的癌前病變，對于非典型LEGH建議手術完全切除[17]。據相關報道，LEGH的臨床惡變率為1.4%[18]。②與其他類型宮頸腺癌相鑒別。腫瘤細胞內無明確的黏液，腫瘤細胞異型性明顯，大多數可通過HPV檢測與MDA鑒別，免疫組織化學可進一步加以鑒別。③MDA與女性生殖道其他部位的同步黏液性病變有關，如子宮內膜、輸卵管及卵巢，但對于形態分化良好的MDA和部分卵巢黏液性腫瘤，可能很難區分卵巢腫瘤是原發病灶還是轉移病灶，而明確卵巢腫瘤的來源對于治療方案的制定及預后至關重要，對卵巢黏液性腫瘤進行免疫組織化學檢測可能有助于鑒別其來源。

2.4漏誤診原因分析 ①MDA早期臨床表現缺乏特異性，易被忽略，部分病例在子宮切除后才得以確診。另外，MDA病變多位于宮頸間質深部，宮頸外觀常無特異性改變，且MDA是非HPV相關宮頸癌中最常見亞型，即通過常規的宮頸細胞學檢查聯合HPV檢測難以篩查出早期MDA，而宮頸表淺、小塊活組織病理檢查亦容易漏診[19]。在本組病例中，3例反復多次行宮頸脫落細胞檢查和HPV檢測均未見異常。②MDA可與女性生殖道其他部位的黏液性病變同步發生，如卵巢黏液性腫瘤，患者常以卵巢病變或盆腔包塊就診，極易忽略宮頸的病變，導致MDA漏診，延誤治療時機。本組病例中，2例因盆腔巨大包塊就診，手術后病理檢查發現為卵巢黏液性腫瘤，但術后因臨床癥狀未緩解且進行性加重反復就診，經病理會診并結合免疫組織化學分析，最終診斷為MDA伴卵巢轉移。但確診時已是癌癥晚期，預后不良。

2.5防范漏誤診措施 MDA較為罕見，早期無特異性臨床表現、宮頸細胞學及活組織病理檢查陽性率低，臨床和病理誤診率及漏診率都很高，目前尚無有效的篩查方法，因此需要臨床醫生和病理醫生提高對本病的認識，避免延誤診斷錯過最佳治療時期，從而改善患者預后。對于陰道分泌物呈水樣或異常陰道出血者，當宮頸細胞學檢查與臨床癥狀不符時，需結合影像學檢查，若提示宮頸呈多囊性改變者，應當警惕MDA，并進一步行宮頸深部活組織病理檢查或宮頸錐切等檢查。另外，對于Peutz-Jeghers綜合征患者應該定期進行宮頸細胞學和經陰道超聲檢查。