程序性死亡受體1抗體治療晚期實體瘤的甲狀腺功能相關不良反應

姚飛

（江蘇省睢寧縣人民醫院，江蘇 睢寧 221200）

0 引言

PD-1 是一種表達于活化T 細胞表面的免疫檢查點蛋白[1]。PD-1 可與其配體PD-L1 和PD-L2 結合，能對T 細胞增殖和細胞因子的生成產生抑制作用，可造成細胞毒性T 細胞的失活，為腫瘤細胞提供一種免疫逃逸機制，從而使腫瘤細胞在患者機體內發展、增殖。PD-1 抗體即免疫檢查點抑制劑，該抗體的應用能將PD-1 通路介導的免疫抑制反應阻斷，使機體的抗腫瘤免疫反應增強。在采用PD-1 抗體的治療過程中，患者可能出現與免疫相關的不良反應，可累及任何正常組織器官，這些不良反應可發生于在本品治療過程中及停藥后，如免疫相關性肝炎、免疫相關性肺炎、免疫相關性內分泌疾病等，其中免疫治療誘發的甲狀腺功能異常為常見的一種不良反應，包括甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進，其中又以甲狀腺功能減退更為常見[2]。為進一步探究程序性死亡受體1 抗體的甲狀腺功能（甲功）相關不良反應，本研究就該藥物的應用中進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2021 年3 月收治的患者48例，根據甲狀腺功能分為兩組，各24 例。其中觀察組（基線甲狀腺功能正常），女11 例、男13 例，年齡40～75 歲，平均（56.17±15.96）歲；對照組（基線甲狀腺功能異常），女12 例、男12 例，年齡40～75 歲，平均（56.21±15.93）歲。兩組一般資料比較，P>0.05，有可比性。

1.2 方法

所有患者均采用PD-1 抗體治療，給予其注射信迪利單抗，200mg/次，每3 周用藥1 次，連續治療4 周期。

1.3 觀察標準

對兩組患者甲功減退癥發生情況進行統計并對比，觀察甲功相關不良反應。fT4 正常范圍為9.01～19.05pmol/L，TSH 參考范圍為0.35～4.94μIU/mL。以fT4升高、TSH 低于正常水平為甲亢，以fT4降低、TSH 高于正常水平為甲減。

1.4 統計學分析

用SPSS 23.0 對數據處理，以t檢驗計量資料（），以χ2檢驗計數資料（%），以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲功減退癥

在收治的48 例患者中，基線甲狀腺功能正常為24 例，基線甲狀腺功能異常為24 例。其中有亞臨床甲減5 例、甲減1 例。在為患者治療過程中，共計11 例為新發甲減，占比22.92%，其中觀察組中占3例、對照組占8 例。在觀察組中，有1 例患者出現一過性亞臨床甲減，有1 例出現一過性亞臨床甲亢。對照組中，有3 例患者出現一過性亞臨床甲亢。觀察組甲功減退癥發生率明顯低于對照組，差異顯著（P<0.05），見表1。

表1 對比兩組甲功減退癥發生情況[n(%)]

2.2 甲功相關不良反應

在用藥過程中，兩組患者僅在血液檢測時出現甲功變化，但均未出現嚴重甲功相關不良反應。

3 討論

腫瘤在臨床上又分為非實體瘤與實體瘤。實體瘤可通過臨床CT 掃描、B 超、X 線攝片等檢查出來，分為良性與惡性。實體瘤的存在給患者造成了較大的影響，嚴重降低了患者的生活質量，威脅著患者的生命與健康[3]。臨床在晚期實體瘤的治療中，常采用一些抗腫瘤藥物進行治療，以延緩患者病情的發展，延長其生存期。隨著近年來醫療技術的不斷發展，臨床發現在腫瘤的治療中，免疫治療能起到較好的治療效果，腫瘤免疫治療已逐漸成為繼手術、放療、化療治療后的第四大腫瘤治療方式。腫瘤生長環境的特殊性，造成其不僅是依賴自身分泌的細胞因子，還能通過信號通路，避開機體的免疫調控及監視。PD-1 抗體為治療晚期實體瘤的新發藥物。臨床在晚期實體瘤的治療中，通過PD-1 抗體治療的實施，以達到延緩患者病情，延長其生存期的目的。程序性死亡蛋白是屬于B7 分子蛋白家族，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量為50～55kDa。該蛋白表達于DC 細胞、B 細胞、T 細胞、自然殺傷細胞、單核巨噬細胞、腫瘤細胞表面及活化血管內皮細胞表面處。而其配體PD-L1 表達于惡性黑色素瘤、胃癌、食管癌、胰腺癌、腎細胞癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤細胞表面。PD-1 屬于免疫抑制分子的一種，可通過與PD-L2 與PD-L1 的相互作用，促進腫瘤抗原特異性T 細胞的凋亡，從而使腫瘤細胞免于免疫系統的監控而在機體內不斷發展，因此在癌組織中，PD-L1 的表達水平明顯高于正常組織。而PD-1 抗體的應用能實現T 細胞的活化，對PD-L1 及PD-1 通路進行阻斷，使人體自身免疫系統被激活，從而有效殺滅腫瘤細胞。但在既往研究中，發現在實體瘤的治療中，單藥PD-1 抗體引起的藥物相關甲減的發生率約在5%～21%，在許多研究報告中顯示，該藥物可能引起甲減及甲亢等甲狀腺不良反應，其中最常見的甲功不良反應為甲減。目前尚不明確PD-1 抗體治療導致的甲功不良反應機制，有研究認為，導致該不良反應發生的原因可能與免疫相關炎癥性甲狀腺炎存在一定關系，在治療過程中，不僅會激活T 細胞，可能還會對B 細胞造成影響，從而活化甲狀腺自身抗體，導致炎癥反應的出現，從而造成甲功不良反應。

目前關于抗PD-1/PD-L1 抗體的大量的臨床研究國內外仍在進行中，已有一批PD-1 單抗藥物獲批上市，包括默沙東公司的Pembrolizumab、百時美施貴寶的Nivolumab 及羅氏公司的PD-L1 單抗Atezolizumab。我國也正在研究一批國產藥物，包 括 抗PD-1/PD-L1 單 抗BGB-A317、SHR-1210 及IBl308 等藥物。百時美施貴寶的Nivolumab 是一種全人源化的IgG4 型抗PD-1 單克隆抗體，是首個全球上市的抗PD-1 抗體藥物，該藥物于2014 年獲批于日本上市，臨床將Nivolumab 用于經手術無法切除的黑色素瘤的治療中，此外也可將Nivolumab 藥物應用于一些疾病的治療中，如已接受抗血管生成抑制劑進行治療但進展后的晚期腎細胞腎癌患者、接受含鉑化學治療后進展的非小細胞肺癌患者的治療中，Nivolumab 藥物也可聯合Ipilimumab 單抗藥物進行治療。在臨床Nivolumab 藥物的使用過程中，常造成一些不良反應，主要包括皮疹、水腫、瘙癢、腹瀉等。Pembrolizumab 藥物在2014 年獲批上市，該藥物主要被應用于治療使用Ipilimumab 單抗藥物治療后，出現病情進展的一些晚期癌癥患者中。該藥物的臨床常見不良反應主要包括食欲減低、疲勞、皮疹、瘙癢、腹瀉、便秘等。目前，關于這兩種藥物的其他適應證的尚在臨床研究階段，包括間皮細胞瘤、膠質瘤、膀胱癌、頭頸癌、胰腺癌、三陰乳腺癌、胃癌、小細胞肺癌以及淋巴瘤等。

隨著抗PD-1/PD-L1 抗體用藥的廣泛應用，該藥物在目前國內外臨床研究也引起了廣泛的關注。抗PD-1 抗體作為臨床開展免疫治療的重要手段之一，對于阻斷PD-1/PD-L1 通路起著重要作用，能實現對細胞免疫的負性調控，同時能使T 細胞的抗腫瘤效應被重新激活，該類藥物的應用也可能實現免疫相關信號通路的增強，使患者自身的免疫活性得到增強，從而可造成其他正常器官功能的免疫耐受情況發生失衡的情況，繼而造成免疫治療的開展導致炎癥反應的出現，炎癥反應的出現對患者的機體造成了較大的影響。在免疫檢查點抑制劑的治療中，包括抗PD-1 抗體及其配體PD-L1 的抗體的治療過程中，以及針對細胞毒T 淋巴細胞相關抗原-4 的治療過程中所和產生的不良情況就是免疫相關不良反應（immune related Adverse Events,irAEs）。在免疫治療過程中出現的不良情況最常見的部位就包括了皮膚、肺臟、肝臟、結腸及內分泌器官等，這些免疫相關不良反應的發生給患者帶來了較大的痛苦，甚至還有一些免疫不良反應可對患者的生命健康產生嚴重的不良威脅，包括心肌炎及神經系統病變等不良反應。

2016 年美國的一項研究，研究了關于Pembrolizumab 治療黑色素瘤過程中的甲狀腺相關不良反應。該研究共收治了患者99 例，對基線及每周期用藥治療前患者的甲狀腺自身抗體及血清甲狀腺功能進行監測，并為患者開展18F-FDG-PET-CT 檢查，了解患者的具體甲狀腺代謝攝取情況及自身抗體情況，該研究共觀察到甲狀腺功能異常事件的患者數量18 例。根據該項研究，認為患者在免疫治療過程中，免疫相關炎癥性甲狀腺炎的發生可能與甲狀腺不良反應的因素有關，因此該研究認為，應持續對甲狀腺自身抗體及患者的局部組織病理情況進行關注研究。美國梅奧醫學于2017 年發表了一項關于甲狀腺炎的機制的研究，在該研究中，共計93 例研究對象，對基線及每周期用藥治療前患者的甲狀腺自身抗體及血清甲狀腺功能進行監測，并為患者開展關于18F-FDG-PET-CT 檢查，此外采集了并通過流式細胞分析發生甲狀腺功能減退或急性甲狀腺炎的7例患者的外周血，將分析結果對比9 例自身免疫病患者與45 例健康人，結果顯示，發生甲狀腺功能異常的患者共計13 例，對發生甲狀腺功能異常的患者外周血檢查結果進行分析，發現這些患者中，HLADR 的中性粒細胞在CD16+、CD56+表達的NK 細胞及表面存在著增多的現象，該研究基于此得出，自身抗體與甲狀腺破壞機制無明確關系，認為可能與NK 細胞、T 細胞和或單核細胞介導的途徑存在一定關系。

本次研究結果顯示，觀察組甲功減退癥發生率明顯低于對照組，差異顯著（P<0.05）。說明基線甲功異常的患者其出現甲功減退癥的發生風險更大。在觀察組中，有1 例患者出現一過性亞臨床甲減，有1 例出現一過性亞臨床甲亢。對照組中，有3 例患者出現一過性亞臨床甲亢。本次研究中，所有患者均未出現嚴重與甲狀腺功能相關的不良反應，僅存在甲功變化的情況，這些患者雖不需接受治療干預，但仍提示在應用PD-1 抗體的治療中，仍需重視該藥物對內分泌器官的影響，且應當對甲功進行檢測。本研究中的國產抗PD-1 抗體為一種具有高親和力、人源化的IgG4d 單克隆抗體。有相關外顯子組測序分析顯示，潛在的突變負荷與更佳的療效相關。過去有相關臨床研究顯示，在實體瘤的治療中，單藥抗PD-1 抗體的應用藥物相關的甲狀腺功能減低癥發生率約為5%～21%。在本次研究中，共出現1 例一過性亞臨床甲減，1 例一過性亞臨床甲亢及3 例一過性亞臨床甲亢，發生率為10.42%，與既往研究結果相似。在國外有多項相關研究，曾報道過關于甲狀腺功能減退癥與亢進癥相關的甲狀腺炎，其中更為常見的一種為甲狀腺功能減退癥。在甲狀腺功能減退癥發生前，會出現甲狀腺功能亢進癥的一過性的甲狀腺功能變化情況。目前關于PD-1/PD-L1 抗體治療所造成的甲狀腺不良反應機制尚不明確。在開展免疫治療的過程中，均可受自身免疫調節異常的原因而引發甲狀腺減退癥和甲狀腺功能亢進癥。在2017 年時，歐洲腫瘤內科學大會中，發布了關于免疫治療相關的毒性管理指南。根據該指南，提出關于腫瘤疾病的治療中，通過免疫檢查點抑制劑進行治療，發生的甲狀腺疾病主要包括了甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能亢進癥，該指南中指出甲狀腺功能減退癥為更為常見的一種甲狀腺疾病。此外，大多數出現甲狀腺功能亢進癥的患者都是屬于一種暫時性反應，且出現甲狀腺功能亢進癥的患者還可能進一步出現甲狀腺功能減退的情況。在甲狀腺功能亢進發生后，尤其是有明顯癥狀的患者，需給予患者抗甲狀腺藥物、類固醇激素藥物或β-受體阻滯劑進行治療。若出現存在相關疲勞癥狀的亞臨床甲狀腺功能減退或出現甲狀腺功能減退癥的患者則需長期使用甲狀腺激素替代治療。

綜上所述，在晚期實體瘤的臨床治療中，PD-1抗體的應用可能造成甲功減退癥的發生，在用藥期間應當重視患者甲功的監測，尤其重點關注基線甲功異常的人群。