心腎合治序貫治療卵巢儲備功能下降臨床觀察

郝培芹，蔣莉，高仁美，楊正喬

江蘇省淮安市中醫院 江蘇淮安 223001

卵巢儲備功能（Decreasing ovarian，Do）是女性生理生殖健康的重要體現，是指卵巢皮質內卵泡、卵子數量和質量的潛能。當卵泡、卵子數量減少或質量下降，稱之為卵巢儲備功能下降（Decreasing ovarian reserve，DOR）。如不及早干預，DOR將會導致卵巢反應性下降，性激素降低，進而引起卵巢功能持續降低，最終將導致卵巢衰竭[1]。近年來由于現代生活習慣，熬夜、工作壓力增大、食物環境污染、各種卵巢類手術、放化療等各類因素影響，DOR發病率逐年增高，嚴重影響女性生理功能和生殖健康，甚至影響身心健康和家庭幸福[2]。西醫治療多采用激素替代療法，但療效欠佳，停藥后極易復發，且現代研究表明大量或長期服用激素類藥物有增加肝腎功能損害、乳腺癌、子宮內膜癌等風險[3]。現代女性多尋求中醫中藥治療。我科采用國醫大師夏桂成教授補腎調周法和心-腎-子宮軸理論[4]，但重點強調心的重要性，心腎合治中醫序貫調周方案，根據本地區發病的特點制定治療方劑，療效確切，且安全有效，現將研究報道如下。

資料與方法

1 診斷標準

參照《婦產科疾病診斷與鑒別診斷第2版》《實用婦科內分泌學第2版》《2015年第71屆美國生殖醫學協會與美國輔助生殖技術協會委員會意見：卵巢儲備功能檢測及評價方法》[5]對符合以下標準的患者評定為DOR。①年齡18～40歲；②臨床表現：既往月經正常，近幾年出現月經量減少，月經后期/稀發/閉經/伴不孕者；③性激素檢測：月經第2～5天檢測血 FSH、LH、E2，10IU/L

2 入組標準

2.1 納入標準 符合DOR診斷標準，3個月內未使用激素類藥物；身體健康；能完成本研究者。

2.2 排除標準 不符合納入標準；患PCOS、高泌乳素血癥、雄激素分泌性腫瘤、先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征等內分泌性疾病的患者；合并心腦血管、肝腎、血液及其他內分泌系統等原發性疾病；精神病患者；有子宮內膜損傷病史；有盆腔炎性疾病、子宮內膜異位癥等者；激素或中藥成分過敏者；依從性差者。

3 一般資料

選擇2017年5月—2019年5月就診于我科婦科門診DOR病例100例，隨機法分為試驗組50例，年齡 23～ 38 歲，平均（33.4±3.8）歲；病程 6～48個月，平均（24.4±3.6）月。對照組50例，年齡24～38 歲，平均（32.2±3.6）歲；病程5～47個月，平均（24.2±2.5）月。2組患者年齡、病程等一般資料比較無統計學差異，具有可比性。

4 治療方法

4.1 試驗組 心腎合治，以心為主導，強調心的重要性，根據本地區發病的特點制定：經期補腎寧心，活血通經，取柏子仁丸+益腎通經湯加減[6]：柏子仁、遠志、當歸、澤蘭、川斷、熟地、牛膝、澤蘭、合歡皮、赤芍、香跗、紅花各10g，益母草15g。經后期（卵泡期）寧心補腎、滋陰養血稍佐助陽，以酸棗仁湯加養陰奠基湯為主[7]：夜交藤、川芎、菟絲子、川斷、熟地、山藥、鱉甲、丹皮、當歸、茯苓各10g，浮小麥30g，酸棗仁15g，山萸肉9g，甘草6g等。經間期以補腎寧心，養血助陽，以促排卵湯加減：遠志、合歡皮、菟絲子、川斷、當歸、茯苓神、香附各10g，紫石英、雞血藤各15g，丹參20g，紅花6g等。經前期以潛心安神、補腎溫陽為主，用張景岳毓麟殊加減[8]：鉤藤、川斷、菟絲子、熟地、當歸、白芍、黨參、白術各10g，五味子、鹿角片（膠）各6g，浮小麥30g等。治療1個月為1個療程，連續治療3個療程。（組方由淮安市中醫院中藥房提供，江陰天江藥業有限公司）。臨床兼證在調周基礎上辨證論治分型化裁 根據患者病情辨證分型，各型在基本方基礎上臨床分別辨治加減化裁。

4.2 對照組 從月經來潮第5天開始服補佳樂1粒qd（1mg/片，批號：國藥準字 J20171038，生產企業：北京協和藥廠），周期第16天開始服用地屈孕酮1粒bid（10mg/片，生產廠：Abbott Biologicals B.V），服用6d后與補佳樂一起停藥。閉經者從就診日開始服用。

治療期間囑咐患者睡眠時間均在23時之前，合理飲食。

5 觀察評價

①臨床癥狀指標：治療前后月經周期、經期、經量的變化。②分別于治療前后月經第2～5天分別測定基礎激素LH、FSH、E2值，計算FSH/LH比值。③分別于月經第5天B超下記錄治療前后竇卵泡數（2～10mm）及卵巢體積。

6 統計學分析

資料均用SPSSl9.0軟件進行統計學處理，計量資料以（±s）表示，并用t檢驗；計數資料用X2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

療效觀察

1 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]（試行）治療月經失調、閉經、不孕癥的療效標準制定。痊愈：治療后月經周期、經期、經量恢復正常，性激素水平、FSH/LH比值、卵巢參數基本正常，或不孕患者妊娠；顯效：治療后月經周期、經期、經量基本恢復正常，性激素水平、FSH/LH比值、卵巢參數較前明顯改善；有效：治療后月經周期，經期、經量較治療前稍有改善，激素值、FSH/LH比值、及卵巢參數較治療前稍有改善；無效：經治療后月經周期、經期、經量沒有改變，各癥狀無改變或有加重，激素值、FSH/LH比值、及卵巢參數較治療前無改善。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較 試驗組有效率優于對照組，差異有統計學意義（χ2=33.5317，P=0.000），見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2 組FSH、LH、FSH/LH比較 2組治療前比較，無明顯差異（P>0.05）。治療后，試驗組FSH、FSH/LH 降低，差異有統計學意義（P<0.01）；對照組治療前后FSH有統計學差異P<0.05），FSH/LH無統計學差異（P>0.05），試驗組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 2組FSH、LH、FSH/LH比較

2.3 2 組E2結果比較 2組治療前比較，無明顯差異（P>0.05）。治療后組內比較，差異均有統計學意義（P<0.01）；組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 2組E2結果比較

2.4 2 組卵巢參數AFC、卵巢體積OV比較 2組治療前比較，無明顯差異（P>0.05）。治療后，試驗組AFC、OV比較，差異有統計學意義（P<0.01）；對照組治療前后無統計學差異（P>0.05）；組間比較，2組OV差異無統計學意義（P>0.05），AFC差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 2組卵巢參數AFC、卵巢體積OV比較

討 論

卵巢屬女性性腺，產生和排出卵細胞，分泌性激素，對女性的生殖健康乃至身心健康意義重大，近10年隨著二胎政策的開放，因DOR導致的生育能力下降越來越凸顯，目前對DOR的研究已成為國內外醫學熱點。若不及早改善DOR，會很快發展為不可逆的卵巢早衰，有研究表明從DOR直至卵巢衰竭時間為1～6年[10]。故及早發現早治療可有效預防卵巢早衰。

目前西醫對DOR的研究越來越多，多采用的方法有：激素替代（HRT）、促排卵、免疫制劑、生長激素、體外受精聯合胚胎移植技術（IVF）前及過程中補充DHEA[11，12]等方法來提高卵巢儲備功能，發現短期內可改善卵巢竇卵泡數，但無法改善卵子的質量，且停藥后病情反復，后期副作用大，有發生子宮內膜癌、乳腺癌、肝腎功能損害等風險，患者越來越難以接受。DOR已成為世界范圍生殖健康領域研究的難點，國內外醫家學者已進行了深入的研究，但目前其發病機制和治療方法尚不明確，而中醫對DOR治療具有確切的優勢和療效[13]。

中醫學中并無卵巢儲備功能下降的論述，現代醫家根據臨床表現將其歸為“月經過少”“月經后期”“閉經”“年未老而經水斷”“不孕”等病中。月經按時來潮，系周期性陰陽消長、氣血盈虧，使胞宮周期性藏瀉，故現代很多醫家對月經病的治療提出中藥調周序貫療法，順應月經周期中不同時期的生理特點潛方用藥[14-15]。國醫大師夏桂成教授首創補腎調周法及心-腎-子宮生殖軸理論，以補腎貫穿始終，治療婦科諸多疾病如排卵障礙性不孕、多囊卵巢綜合征等療效顯著。我們以此理論為基礎，重點強調心的重要性，重在寧心安神，寧心貫穿始終，心腎同治序貫治療，同時指導患者心情調適，對DOR取得了滿意療效。隨著現代社會不斷發展進步，女性在家庭、工作上都承受著越來越大的精神、心理壓力，反饋性引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，引起卵巢儲備功能下降[16]。現代各種因素如社會壓力、熬夜、焦慮等導致心火偏亢，下灼腎陰，心腎不交，致使“心-腎-子宮軸”紊亂，故心不寧則腎不實，心靜才能有助于腎陰癸水提高，故有“欲補腎者先寧心，心寧則腎自實”之說[17]。劉玉蘭[18]、呂晶武[19]等認為，心腎不交是DOR的主要病機之一，心腎相交，水火既濟，生殖軸才能發揮正常的調節功能。

本研究采用隨機對照方法中西醫比較治療DOR，研究組患者治療后的FSH、FSH/LH值均低于對照組，竇卵泡數均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），2組E2水平相當。研究組患者的治療總有效率為98%，顯著高于對照組的46%，差異有統計學意義（P<0.01），提示心腎合治序貫療法能有效提高E2含量，降低FSH及FSH/LH比值，恢復正常月經，且能有效提高竇卵泡數。實驗研究表明：滋陰補腎方能通過調節TGF-pl/Smads信號通路，上調DOR大鼠卵巢TGF-PIR表達，升高Smad2，Smad3水平，降低Smad7表達，改善DOR大鼠卵巢儲備功能[20]。現代藥理研究表明，補腎中藥可有效提高卵巢對促性腺激素的反應性及性激素受體的含量[21]，且有類雌激素作用，提高卵巢低雌激素水平，改善機體免疫功能，促進卵泡發育成熟[22-23]。藥理研究表明柏子仁等寧心安神中藥可以改善卵巢、子宮的血液循環[24]。

綜上所述，心腎合治序貫療法在改善卵巢儲備功能上有明顯的優勢，其機制可能是顯著提高雌激素水平，調節垂體促性腺激素水平有關，且中藥具有副作用小、各人體質，辨證論治，臨診用藥，靈活多變等特點，可促進女性生理及生殖健康，提高女性生活質量。值得臨床推廣應用。