維持性血液透析患者腹主動脈鈣化的危險因素

楊潔 陳天怡 王玲

(北京積水潭醫院 1腎內科，北京 100035；2放射科)

維持性血液透析(MHD)患者冠心病發生率高達40%，心血管事件死亡風險較普通人群升高20倍，作為透析患者的首位死亡原因，心血管事件嚴重威脅著此類患者的生命安全〔1〕。MHD患者常存在慢性腎臟病礦物質和骨異常(CKD-MBD)，血管鈣化是CKD-MBD的重要特征。血管鈣化與心血管疾病和全因死亡率的升高密切相關〔2〕。此外，MHD患者礦物質代謝異常等因素加重血管鈣化，導致MHD患者血管鈣化發生率高、進展快〔3〕。腹主動脈鈣化(AAC)是血管鈣化的重要標志，并且AAC是一般人群和終末期腎病患者心血管相關事件或死亡的一個強有力的預測因子〔4,5〕。因此，了解MHD患者血管鈣化的危險因素有助于早期識別和干預高危患者，改善患者預后。本研究擬采用腹部CT平掃的方法評估MHD患者AAC情況，并分析其危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2019年8月至2020年1月北京積水潭醫院行MHD患者86例，平均年齡63.71歲，男51例，女35例，中位透析齡66個月。原發病方面，糖尿病腎病比例最高(37.21%)，其次為慢性腎小球腎炎(25.58%)，高血壓腎病及其他腎臟病分別占15.12%和22.09%。80例患者AAC評分大于0，AAC發生率為93.02%(95%CI86.05%～97.51%)，AAC評分平均數為72分。根據AAC評分中位數(54分)分為輕度AAC組(<54分)和重度AAC組(≥54分)。納入標準：規律血液透析至少3個月；同意參加本研究。排除標準：惡性腫瘤骨轉移患者；腰椎植入金屬患者；無法配合腹部CT檢查。本研究經北京積水潭醫院倫理委員會審查批準(倫理號：積倫科審字第202002-08號)。

1.2研究方法

1.2.1一般資料 收集如下資料：年齡、性別、透析齡、血壓、吸煙情況、腎臟原發病、體重指數(BMI)、冠心病病史、缺血性腦卒中病史、周圍血管疾病病史、腎臟原發病。冠心病、缺血性腦卒中、周圍血管疾病的診斷分別符合2018年版《穩定性冠心病診斷與治療指南》〔6〕、《中國急性缺血性腦卒中指南2018》〔7〕、2015版《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》〔8〕診斷標準。

1.2.2實驗室檢查 收集患者行腹部CT掃描同期的實驗室檢查指標。實驗室檢查均為透析前空腹采血，由北京積水潭醫院檢驗科進行檢測。實驗室檢查項目包括：血校正鈣(Ca)、血磷(P)、血鎂(Mg)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血紅蛋白濃度(Hb)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、二氧化碳結合力、堿性磷酸酶(ALP)、尿素清除指數(Kt/V)、C反應蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SF)、25-羥維生素D3〔25-(OH)VD3〕。

1.2.3腹主動脈鈣化評估 所有患者使用西門子128層螺旋CT進行腹部CT平掃檢查。圖像采用Image J軟件，從T12/L1椎間盤開始，依次測量T12～L4水平之間的每個椎間盤中心及椎體中心層面，共計8個層面的AAC面積占該層面腹主動脈橫截面積的百分比，將所有測量層面的百分比加和乘以100為患者的AAC分值，即AAC評分。測量過程中，手動勾畫腹主動脈的面積，軟件自動生成該層面AAC面積與整個腹主動脈面積之比。

1.3統計方法 采用SPSS16.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗或Fisher精確概率法。將組間比較中P<0.10的變量帶入多因素Logistic回歸方程進行分析，采用Logistic逐步后退法分析各指標與AAC程度間的關系。

2 結 果

2.1兩組間單因素比較 輕度與重度AAC組年齡、透析齡、血Ca、P、iPTH、SF有顯著性差異(P<0.05)，重度組年齡、透析齡、血Ca、血P、iPTH均顯著高于輕度組，而SF較輕度組顯著低(P<0.01)，見表1。

表1 兩組人口學及實驗室指標比較〔M(P1，P3)，n=43〕

續表1 兩組人口學及實驗室指標比較〔M(P1，P3)，n=43〕

2.2腹AAC危險因素分析 將輕重AAC組單因素分析存在統計學差異的指標(年齡、透析齡、血Ca、血P、iPTH、SF)帶入多因素Logistic回歸方程。結果顯示，MHD患者AAC加重的獨立危險因素包括高齡、長透析齡、血P升高、血Ca升高，而高SF是AAC的保護因素，見表2。

表2 AAC的危險因素

3 討 論

本研究發現MHD患者AAC發生率高達93.02%(95%CI86.05%～97.51%)，而近期中國一項大樣本、多中心研究通過側位腰椎片采用Kauppila評分方法評估AAC〔9〕，提示MHD患者AAC發生率為50.1%(95%CI47.1%～53.0%)〔10〕，結果的差異可能與ACC評估方法不同、本研究糖尿病腎病占比高有關。與側位腰椎片相比，腹部CT掃描可以避免組織重疊，并且對于小的鈣化沉積更敏感，因此對AAC的檢出率更高，文獻中也支持平片低估了MHD患者血管鈣化的檢出率〔10〕。本研究入組人群原發病為糖尿病腎病比例高達37.21%(文獻〔10〕為17.5%)，慢性腎小球腎炎比例為25.58%(文獻〔10〕為46.4%)，糖尿病腎病已成為我國近年來新入腎臟替代治療的首要病因，本研究更能反映隨經濟發展病因變化后的血管鈣化發生率升高。

本研究發現血P升高、血Ca升高是MHD患者重度ACC的獨立危險因素，即使隨著不含鈣磷結合劑及擬鈣劑的廣泛使用，重度AAC組血鈣平均值尚在正常范圍，患者高鈣血癥發生率明顯下降，但血鈣水平的升高對于AAC加重仍有著較大的促進作用。正常情況下體內存在鈣化抑制因素和鈣化促進因素，二者保持平衡，使血管不出現鈣化。MHD患者在炎癥、氧化應激和其他內環境紊亂的作用下，導致鈣化抑制作用減低同時鈣化促進作用增強，因此血管鈣化發生率較普通人群明顯升高，其中起核心作用的是高磷血癥〔11〕。體外實驗表明，升高的P濃度可以刺激體外培養的人主動脈血管平滑肌細胞發生鈣化,并且鈣化程度與磷濃度呈正相關〔12〕。臨床研究中，無論慢性腎臟病(CKD)患者還是腎功能正常人群，血管鈣化均與升高的血P相關〔13,14〕。高磷血癥通過一系列機制觸發及加重血管鈣化，包括：①誘導血管平滑肌細胞向成骨細胞轉分化及促進細胞基質礦化，②誘導血管平滑肌細胞凋亡，③抑制單核巨噬細胞轉分化為破骨細胞，④升高成纖維細胞生長因子(FGF)23，⑤抑制Klotho表達〔15〕。高鈣血癥對于血管鈣化的促進作用已有相關研究證實。Leboeuf等〔16〕發現透析液鈣濃度1.37 mmol/L 時MHD患者主動脈硬化進展，而透析液鈣濃度1.12 mmol/L時MHD患者主動脈鈣化在6個月期間保持穩定，說明高透析液鈣濃度可能是MHD患者主動脈硬化進展的一個危險因素。對于絕經后女性，過多的鈣攝入同樣增加心血管事件風險〔17〕。體外研究發現CKD患者的血管在相同鈣磷乘積培養液中，血Ca比血P對血管鈣化的誘導性更強〔18〕。與此同時，血Ca和血P對于血管鈣化的誘導有著協同作用，當磷酸鹽水平升高時，血鈣驅動的礦化會出現協同加速〔19〕。這也與我們的研究結果一致，相對于輕度AAC組，重度AAC組血Ca及血P均更高，可能兩者共同促進血管鈣化的發生和發展。在本研究中，單因素分析提示重度AAC組iPTH較輕度組高且有統計學意義，但多因素Logistic回歸分析中該指標無統計學差異。可能與本組人群iPTH控制尚可，無嚴重升高超過600 pg/ml的病例，此時期鈣磷代謝的紊亂對于AAC程度的影響比iPTH大。

SF與血管鈣化的關系研究仍較少，本研究發現AAC程度與SF呈獨立負相關，這與Mizuiri等〔20〕近期發表的研究結果一致，該研究證明鐵缺乏(低轉鐵蛋白飽和度、血清鐵、SF)是MHD患者5年全因死亡率的一個顯著預測因子。并且體外實驗也提示鐵蛋白是血管鈣化的保護性因素，在鈣化環境中培養人血管平滑肌細胞，通過增加亞鐵血紅素誘導鐵蛋白表達，可抑制高磷誘導的血管平滑肌細胞向成骨細胞轉分化，抑制血管鈣化〔21〕。研究提示無論添加外源性鐵蛋白還是藥物誘導鐵蛋白合成，均能夠抑制血管平滑肌細胞向成骨樣細胞轉分化和細胞外基質的鈣化〔22〕。這一現象的機制可能與鐵蛋白結構相關，鐵蛋白由輕鏈和重鏈組成，鐵蛋白重鏈有重要的鐵氧化酶作用，鐵蛋白通過抑制羥基磷灰石沉積、阻止核結合因子α1(cbfa-1)的表達、減少磷轉運體的表達、抑制凋亡起到抑制血管鈣化的作用〔23〕。但鐵超載可通過氧化應激、脂代謝異常、脂質過氧化等機制導致動脈粥樣硬化〔24〕，因此MHD患者SF目標值仍有待進一步研究。

血管鈣化是增齡性疾病，尿毒癥患者常伴隨加速衰老〔25〕。當衰老發生時，細胞外基質結構改變，礦質代謝失衡，抗衰老因子表達減少，炎癥因子表達增加，血管中細胞發生表型轉化，血管內皮損傷、內皮細胞釋放囊泡，另外，衰老過程還伴隨著DNA損傷，這些因素均可加重血管鈣化〔26〕。除年齡因素外，本研究提示長透析齡是MHD患者出現重度AAC的另一個危險因素，這可能由患者長時間處于尿毒癥狀態所致，體外培養人血管平滑肌細胞，發現即使血P水平正常，尿毒癥患者血清同樣可以誘導血管鈣化〔27〕。

本研究采用腹部CT平掃方法定量評估AAC病變程度，較常用的側位腰椎片或側位腹平片方法更加客觀、準確，故在此基礎上分析AAC危險因素的可靠性較高，更靈敏，可更早期開始關于血管鈣化的治療調整。但本研究僅為小樣本、橫斷面研究，需要大樣本前瞻性隊列研究進一步分析AAC的危險因素，觀察治療效果及與心血管疾病及全因死亡等預后情況的預測等。

本研究發現MHD患者AAC發生率極高，導致AAC加重的危險因素有高齡、長透析齡、血Ca升高、血P升高，而高SF水平是保護性因素，故在臨床工作中應積極早期控制患者血Ca及血P水平，適當補充鐵劑，延緩血管鈣化進展。