TACE聯合索拉非尼治療老年肝癌合并肝靜脈癌栓的療效及生存情況

劉昊元 劉凱元

(河西學院附屬張掖人民醫院 1介入科，甘肅 張掖 734000；2老年病科)

肝細胞癌(HCC)是全球第五大最常診斷出的癌癥，也是癌癥死亡的第二大常見原因，盡管最近的監測項目有所改善，但仍有很高比例的HCC患者直到病情發展到晚期(巴塞羅那臨床肝癌C期)才被診斷出來，而這一階段尚無治療方案，導致預后較低〔1〕。索拉非尼是一種抑制癌細胞增殖和腫瘤血管生成的藥物，基于兩項隨機、安慰劑對照試驗，該藥已被批準用于晚期HCC的治療〔2〕。然而，在這些試驗中HCC患者的預后仍然不佳，且局部腫瘤反應率較低〔3，4〕。經動脈化療栓塞(TACE)是中晚期HCC的標準治療方法。研究表明，TACE可以作為一種安全的治療方法，應用于門靜脈癌栓(PVTT)或肝靜脈癌栓(HVTT)的HCC患者〔5〕。索拉非尼作為一種靶向治療藥物，是多種激酶的阻滯劑，研究表明能顯著對抗酪氨酸激酶受體VEGFR-2/3和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-B，降低TACE術后VEGF和PDGF的上調，進一步提高TACE的療效〔6〕。此外，索拉非尼與細胞毒藥物聯合應用顯示了協同作用，索拉非尼抑制ras/raf/mek/erk通路，這將阻止激活導致化療失敗的多藥耐藥通路，從而治療肝癌〔7〕。索拉非尼聯合順鉑治療小兒肝癌、胃癌、肺癌和鼻咽癌的臨床試驗結果良好〔8〕。有研究測試了TACE聯合索拉非尼治療老年患者肝癌的安全性和有效性。盡管與PVTT相比，HVTT在HCC中的發病率較低(2.3%～26.2%)，但索拉非尼聯合TACE治療HVTT的臨床療效知之甚少，并存在爭議〔9〕。本文擬分析索拉非尼聯合TACE治療晚期HCC和HVTT患者與TACE單藥治療的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集河西學院附屬張掖人民醫院自2016年9月至2019年2月老年HCC和HVTT患者81例。其中42例單獨使用TACE治療(TACE組)，39例接受TACE聯合索拉非尼治療(聯合組)。HCC的診斷基于歐洲肝病研究協會/美國肝病研究協會指南。通過多普勒超聲、增強計算機斷層掃描(CT)掃描或磁共振成像識別腫瘤血栓的存在。本研究符合健康保險流通與責任法案的規定，并經我院倫理委員會批準。TACE組男30例，女12例；年齡60～84歲，平均(60.73±6.52)歲。聯合組男26例，女13例；年齡60～82歲，平均(60.46±6.29)歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)年齡60～75歲；(2)未經抗腫瘤治療的HCC診斷；(3)CT或磁共振成像中存在HVTT；(4)體能狀態評分ECOG PS為0～1；(5)肝功能Child-Pugh 分級為A級；(6)肝臟中具有一個或多個可測量的病變。排除標準：(1)已經接受過TACE和索拉非尼之外的聯合治療；(2)具有TACE或索拉非尼治療禁忌證；(3)患有肝內疾病和肝硬化；(4)HIV感染或第二原發惡性腫瘤；(5)肝性腦病、心臟病史及未控制的高血壓(≥150/100 mmHg)；(6)凝血功能有障礙者；(7)患有腎內疾病及腎功能不全者。

表1 兩組患者基線資料

1.2研究方法

1.2.1TACE組 對患者進行TACE治療。在TACE手術前，進行腸系膜上動脈和肝動脈的血管造影，評估門靜脈是否通暢，血管解剖和腫瘤血管分布情況。根據通過動脈造影確定的腫瘤動脈供應，將2.7Fr微導管(Terumo公司，日本東京)超選擇性地置于腫瘤的供血動脈和腫瘤血栓中用于選擇性栓塞。栓塞懸浮液由絲裂霉素C(6 mg)、洛鉑(50 mg)、表柔比星(50 mg)、碘化油(Lipiodol；Guerbet，Villepinte，France)和明膠-海綿顆粒組成。

1.2.2TACE-索拉菲尼組 在TACE組治療的基礎上聯合使用索拉菲尼治療。在TACE術后間隔4～7 d給予聯合組索拉菲尼片口服治療，400 mg/次，2次/d，每6 w為1個治療周期，若無明顯不良反應的患者堅持服用索拉菲尼直至病情進展；若患者出現不可耐受的毒性反應，可將劑量改為400 mg/次，1次/d，若仍無法耐受；可改為400 mg/次，1次/隔日；仍無改善的患者可排除。兩組均采用常規對癥、支持治療。

1.3評價標準 按照改良RECIST 評價標準進行療效評價。完全緩解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴結橫徑<10 mm；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小>30.0%；疾病穩定(SD)：基線病灶長徑總和縮小程度未達到PR 標準或增大程度未達到病情進展的病灶的直徑；疾病進展(PD)：基線病灶長徑總和增加>20%或出現新的病灶。本研究的主要終點是總生存(OS)，次要終點疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)。通過電話隨訪的方式分別統計兩組患者治療后1～2年的生存率。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、Kaplan-Meier法繪制生存率曲線及Log-rank 檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 聯合組CR 1例，PR 21例，SD 10例，PD 74例。TACE組CR 0例，PR 13例，SD 7例，PD 22例。聯合組DCR(82.05%)明顯高于TACE組(47.62%)，OS〔(30.1±3.05)個月〕明顯長于TACE組〔(18.6±2.38)個月〕，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2兩組治療生存率比較 中位隨訪22.5個月(范圍0.7～44.1個月)后，48例死亡，15例存活。聯合組中位生存時間為30.1個月(95%CI：26.35～34.26)，TACE組為18.6個月(95%CI：13.93～23.37)。聯合組生存率顯著高于TACE組(P=0.004)，見圖1。

圖1 兩組總生存期的Kaplan-Meier曲線

2.3兩組不良反應比較 聯合組腹瀉(15例)、發熱(12例)、皮疹(18例)、手足綜合征(14例)、高血壓(11例)、惡心嘔吐(20例)、肝區疼痛(8例)、骨髓抑制(6例)發生率明顯高于TACE組(腹瀉3例、發熱14例、皮疹3例、手足綜合征5例、高血壓2例、惡心嘔吐13例、肝區疼痛2例、骨髓抑制1例)(P<0.05)，但均可耐受，不良反應對癥處理后緩解。

3 討 論

原發性HCC是我國常見的惡性腫瘤，肝癌起病原因比較隱匿，患者確診時通常已處于中晚期，錯失了接受手術治療的時機。對于此類患者主要采用TACE 治療。TACE一方面通過對病灶灌注化療藥物，將腫瘤細胞殺滅，另一方面利用碘油栓塞切斷了腫瘤的血液供給，促進了腫瘤細胞壞死。肝癌的發生是一個多因素的過程，有多種信號通路參與腫瘤生長和轉移。目前研究顯示，與肝癌發生發展有關的主要途徑包括血管內皮生長因子(VEGF)信號、表皮生長因子(EGF)信號、Ras MAPK信號、PI3K/PTEN/Akt/mTOR信號通路、HGF/c-MET信號通路、胰島素樣生長因子受體(IGFR)信號通路、Wnt/b-Catenin信號通路、TGF-β信號通路、hedgehog信號通路、Jak/STAT信號通路等〔10，11〕。經過TACE治療后腫瘤組織缺氧會引起VEGF生成的增加，將導致腫瘤的復發和轉移。

針對HCC的血管生成特性，目前已經開發和研究了多種系統性治療藥物，如舒尼替尼、利尼法尼、厄洛替尼、布里萬尼。但未能有研究顯示這些治療方法能比索拉非尼有更明顯的益處。然而，TACE和索拉非尼治療的患者血漿VEGF水平降低，TACE加上抗血管生成劑的聯合治療可對新生血管化和腫瘤生長提供補充抑制。因此，索拉非尼的早期給藥可能抑制早期VEGF和其他可能的血管生成因子的升高〔12～14〕。索拉非尼在晚期HCC中的療效已得到證實并帶來了很大希望。本研究表明，與單用TACE相比，索拉非尼聯合TACE治療顯著改善了晚期HCC和HVTT患者的DCR。

三種TACE與索拉非尼結合的模型包括序貫法、間斷法和連續法。然而，索拉非尼與TACE聯合的順序方法的結果有爭議〔15〕。由于TACE后開始使用索拉非尼(>9 w)的延遲，Kudo等〔16〕表明索拉非尼并未顯著延長對TACE反應良好的患者的生存率。然而，有研究表示TACE接著索拉非尼治療導致更長時間中期丙型肝炎病毒相關HCC患者的TTP基于兩種與TACE聯合的方法〔17〕。一項回顧性分析表明，TACE聯合索拉非尼治療門靜脈癌栓患者在OS、疾病進展時間、DCR和客觀緩解率等方面明顯優于TACE組〔18〕。一項關于索拉非尼用于治療肝癌合并終末期腎衰竭患者的研究顯示，索拉非尼初始劑量為200 mg/d時耐受性良好，對于血液透析的HCC患者具有一定安全性〔19〕。還可用于治療難治性轉移性HCC，患者生存期超過30個月〔20〕。本研究結果提示索拉非尼作為TACE后的輔助治療有望成為治療老年HCC和HVTT患者的有效策略。

總之，在TACE治療中加入索拉非尼可顯著改善晚期HCC和HVTT患者的OS。建議進行具有較大樣本量的前瞻性臨床試驗，以進一步驗證這些結果和這種組合的最佳順序。