靶向c-myc G-四鏈體的喹啉聯(lián)咪唑類衍生物的合成

謝曉玲 ， 鄭 滔 ， 鄧南翔 ， 張尚師 , 舒 兵*

(1.廣東藥科大學 藥學院 ， 廣東 廣州 510006 ； 2.廣東藥科大學 新藥研究中心 ， 廣東 廣州 510006)

癌基因c-myc是最早發(fā)現(xiàn)的并且促進癌癥發(fā)生的癌基因之一[1]。在腫瘤細胞的異常表達，如乳腺癌、結腸癌、宮頸癌、惡性膠質瘤等[2-3]。癌基因c-myc的轉錄被多個啟動子調控。在c-mycP1啟動子上游-142～-115處，存在著一段長度為27個堿基的富G序列5′-TGGGGAGGGTGGGGAGGGTGGGGAAGG-3′ (簡稱Pu27)，控制了85%～90%的c-myc轉錄活性[4]。Pu27序列富含連續(xù)的富G堿基，在生理條件下能夠自身折疊形成特殊的DNA二級結構——G-四鏈體。研究發(fā)現(xiàn)，咪唑類等小分子化合物可以穩(wěn)定和結合G-四鏈體結構，下調癌基因c-myc的轉錄，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[5]。因此，c-mycG-四鏈體已成為一種新型基因轉錄控制元件，并作為抗癌藥物設計的新型靶標具有潛在的理論和實際應用前景。

喹啉是一類雙環(huán)含氮芳香平面結構的稠雜環(huán)類化合物，具有良好的生理活性，如降血壓、抗腫瘤、抗病毒等[6]。此外，HU等[7]研究表明咪唑類衍生物可以作為靶向識別c-mycG-四鏈體的骨架分子。基于此，為獲得結構多樣性的靶向識別c-mycG-四鏈體的苯并咪唑聯(lián)喹啉類衍生物，本文將喹啉與苯并咪唑進行結構融合，得到苯并咪唑聯(lián)喹啉類骨架，同時，在喹啉的4位引入不同的胺基側鏈，得到一系列新型苯并咪唑聯(lián)喹啉類衍生物，期望得到結構新穎且靶向c-myc G-四鏈體的目標化合物。合成路線如圖1所示。

注：反應條件和試劑為(i)胺類，1,4-二氧六環(huán)，對甲基苯磺酸,120 ℃;(ii) SeO2,1,4-二氧六環(huán),100 ℃;(iii)鄰苯二胺,Na2S2O6,乙醇,80 ℃。

1 主要儀器和試劑

實驗儀器：N-1300V-W旋轉蒸發(fā)儀，東京理化-上海艾朗儀器有限公司；……