院前紅細胞輸血在平時與戰時的實施現狀與進展

程寧 臧艷 唐河山 馮子陽 錢寶華

創傷后大量失血所誘發的低血容量休克，目前仍是嚴重創傷患者早期死亡的重要原因[1]。軀干損傷所致的大面積出血引起的入院后約20%～40%的外傷死亡可以通過快速控制出血和改善復蘇技術來預防[2]。損傷控制性復蘇（damage control resuscitation，DCR）重在早期出血控制以避免低血容量性休克，酸中毒、低體溫和凝血功能障礙的致死性三聯癥[3]，并強調以血液制劑而非晶體液進行復蘇，晶體液主要用于維持血液制劑輸注間歇管路的通暢[4-6]。長期以來，國外軍事醫療隊一直采取在患者到達手術室之前輸血的做法[7，8]。JANSON等[9]提出，與平民患者相比，戰斗負傷人員給予大量輸血會有更高的生存機會。近年來，民間緊急醫療服務（emergency medical service，EMS）越來越多地在患者到達醫院之前輸血[10，11]。然而，后勤物流和實際運作方面的限制阻礙了在院前環境中廣泛實施輸血。此外，尚缺乏關于院前輸血指征的共識，關于這種做法有效性的證據也很少。我們現對平時與戰時院前紅細胞輸注（prehospital transfusion of red blood cells，PHTRBC）的啟動方案、應用現況、預后評估等情況評述如下。

1 院前輸血標準 匯總來自民間不同群體報告的最常見的成人PHTRBC啟動標準[11-17]如下：低血壓（最常定義為收縮壓≤90 mmHg），心動過速（最常定義為心率≥120次/min），灌注不良的臨床體征（例如毛細血管再充盈時間延長或精神狀態改變），損傷類型（即持續的出血或穿透性傷口）等。部分群體使用實驗室或即時檢驗（point of care testing，POCT）結果幫助做出輸血決定（乳酸≥4 mmol/L[12]或≥5 mg/dL，國際標準化比值（INR）≥1.5，堿缺失（base deficit）≥5 mmol/L[13]或Hb（臨界值＜9 g/dL，＜8 g/dL或<7 g/dL取決于癥狀和并發癥）[11，17]。此外，一份研究報告，使用組織氧飽和度（StO2）≤65%作為輸注指征（次要標準））[13]。

兒童PHTRBC啟動的標準多數需要在給予其他液體后存在持續的低灌注癥狀。有研究報告規定開始輸紅細胞（red blood cells，RBC）前的晶體液為1至3次，每次20～30 mL/kg[13，16，18]；FAHY等人[18]選擇從10 mL/kg血漿開始。每項研究對低灌注癥狀的描述不同：如相應年齡的低血壓觀察[13，20]、心動過速的檢查[20]、“休克的臨床體征”觀察等[18]。

有關法國、以色列、英國和美國武裝部隊的院前輸血標準中[19-22]，收縮壓≤90 mmHg是最常用的低血壓臨界點，心動過速的臨界點尚無共識（分別＞100/min或＞120/min）；也有以明顯出血，近端截肢或穿透性傷口等損傷類型被用作院前輸血啟動標準。CHEN等[21]描述了軍事環境中兒科患者的標準：如果在補充40 mL/kg 晶體液（以20 mL/kg的增量給藥）后有持續的“出血性休克”跡象，則可以輸注紅細胞懸液。

然而，開始或停止輸血的決定不僅應基于“嚴格”標準，還應依靠院前醫療服務提供者的臨床判斷。例如，大于120次/min的心率可能是對疼痛的應激反應；精神狀態的變化可能是由于顱腦外傷而不是出血引起的。此類情況不應自動提示需要輸血，而是需要臨床判斷來評估輸血是否是最合適的治療方法。事實上，已發表的文獻中，無論平時或戰時，臨床醫生的判斷經常被允許作為取代方案[16，18]。此外，統一的輸血標準可能最終不是最佳選擇：一個20歲的健康患者可能能夠忍受的低血壓和心動過速，而85歲的人則不能。因此應該研究個性化的輸血標準。

2 PHTRBC的實踐應用

2.1 院前輸血可行性：2018年國際輸血協會ISBT臨床輸血工作組舉辦的一個國際論壇報告顯示，PHTRBC在澳大利亞、加拿大、丹麥、法國、以色列、荷蘭、英國和美國的民間EMS中心都有實施，實施時間從7年到35年不等[23]。如表1所示：各中心提供血液成分的類型各不相同。其中五個中心僅提供O型RhD（–）紅細胞；兩個中心僅提供O型RhD（+）紅細胞；一個中心同時提供O型RhD（–）和RhD（+）紅細胞。除了一個中心以外，其他中心都使用了去白紅細胞，一個中心則使用了巨細胞病毒陰性獻血者的紅細胞。

表1 澳大利亞，美國等10國EMS機構院前輸血使用不同血液成分的反饋A 10國EMS機構院前輸血提供全血或紅細胞成分的使用策略

3個中心院前輸血常規使用新鮮冰凍血漿（fresh freezing plasma，FFP），而且在澳大利亞，如果需要，也可以在院前環境中提供FFP。除美國的EMS中心只提供A型血漿之外，其他三個中心都提供A型或AB型血漿。

2.2 院前輸血率：民間EMS的院前輸血率為0.2%～4.4%[12-18，24]，創傷患者人群的輸血率為3.0%～3.5%[25，26]。嚴重受傷的患者組群（損傷嚴重程度ISS評分＞22[11]、創傷評分trauma scores≤12[27]或“最高風險群體”（基于至少下列標準之一：①心率每分鐘超過120次，②收縮壓≤90 mmHg，③軀干穿透傷，④使用止血帶，⑤使用盆腔粘合劑，⑥院前插管患者，⑦院前運輸途中接受輸血）[28]）中的19%～24%的病人進行了輸血[11，27，28]。兩篇文獻報道兒科病人的院前輸血率為28/3 957（0.7%）[18]，1 176名創傷患者中16例（1.4%）患者輸血[29]。

相較民用EMS，軍事部門外傷患者的院前輸血率要高得多，為14.8%～26.9%[27，28，29]。對于嚴重受傷的患者（ISS≥51）來說，25%～32%接受了輸血[27]。

2.3 院前輸血量：民用及軍事EMS治療的患者中，絕大部分報道了平均值/中值280～560 mL的院前輸血[13-17，22，26，28]，部分研究報告了平均/中值為560～840 mL的輸血[20，21，27]。兒科患者接受了平均9.8 mL/kg[26]或255 mL（8 mL/kg）的輸血[29]。

2.4 PHTRBC面臨的挑戰：多項研究報告引入PHTRBC時遇到的困難。計劃實施院前輸血的EMS操作人員需要關注血液的存儲和冷鏈運輸、未使用血液制劑的返還；嚴重受傷病人在輸血前需要抽取血樣以進行血液制劑的交叉配血、預溫額外的靜脈輸液等，這些都是院前環境中實施PHTRBC面對的實際問題。在KARL等人[24]的調查中，由于存取限制，存儲物流問題，利用率不足和成本問題，美國5.8%的EMS項目已停止了他們的PHTRBC方案。同樣的那些不支持PHTRBC的HEMS項目也多基于以上因素的考慮。業界相關部門除了需要解決院前階段輸血干預措施中遇到的政策性障礙和問題之外，HEMS及其他急救環境下血液儲存標準的確定，協調區域內的血液供應以降低成本，改進血液單位的輪換和存儲條件以減少浪費將是積極且有必要的研究方向。

3 預后

3.1 生存率及重要參數分析：從治療效果方面，總的來說，PHTRBC對預后影響的證據有限[41]。研究的高度異質性是一個對報告數據造成影響的重要的混雜因素。民間和軍事部門院前輸血患者在受傷類型，受傷嚴重程度和死亡率方面存在很大差異。輸血標準和干預類型的異質性也阻止了有意義的META分析。值得注意的是，目前沒有確定的對照研究，所有研究均為觀察性研究，而且生存是整個醫療系統的產物，包括對外部出血的早期控制和止血帶、局部止血劑的使用，降壓復蘇，由救治醫生主導的快速恢復，早期手術出血控制和專家的重癥監護，因此不可能確定所采用的輸血策略的獨立貢獻。盡管存在這些局限性，在缺乏對照試驗的情況下，這些研究分析了現有的有力證據，至少可以提供一些有關PHTRBC與預后之間可能關聯的見解。

在死亡率方面，目前沒有發現PHTRBC對生存有任何影響的一致證據。BROWN等人[25，26]發現在創傷評分接近的情況下，接受PHTRBC的患者在最初24小時或30天生存率上有顯著優勢。REHN等[13]發現創傷現場輸血患者的院前病死率較低。HOLCOMB等[28]發現在6小時內接受PHTRBC和/或血漿治療的危重創傷患者的死亡率較低。

也有相關研究沒有發現PHTRBC對死亡率的明顯效應，無論是輸入后的24小時或30天后，住院死亡率[21，32，35]或總死亡率[28]都沒有顯著變化。相反，KIM等[34]研究發現，與僅接受PHTRBC的患者相比，同時輸注血漿和PHTRBC的患者在24小時的死亡率和總死亡率顯著降低。由于這些研究在患者人群、損傷特征、運輸類型（來自現場/院際/現場及院際），使用血液制劑的類型（僅紅細胞或血液制劑的組合）、輸血標準以及結果衡量指標方面都存在差異，META分析比較難將其有意義地結合并匯總分析。

兩項回顧性研究比較了軍隊外傷患者接受院前輸血（prehospital blood product transfusion，PHT）和未接受PHT的患者，發現PHT患者的死亡率（總死亡率，24小時或30天死亡率）顯著降低[28]。這與一項大型回顧性研究（研究人群部分重疊）結論一致。在該研究中，與需要但未接受院前輸血的患者相比，接受院前輸血的傷亡人員的“戰斗中死亡”（killed in action，KIA）死亡率（到達治療機構前死亡）的幾率降低了83%[27]。

比較輸血前后的重要參數或POCT結果，部分研究指出PHTRBC顯著的改善效果：降低心率（heart rate，HR）和休克指數（shock index，SI）[14]，升高收縮壓（systolic blood pressure，SBP）[14，20]、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）或平均動脈壓[14，20，28]，低血壓（即SBP＜90 mmHg）發生率顯著降低[14，25]，堿過剩（base excess，BE）和pH值升高[11]及更少見的“血流動力學不穩定”[33]。然而也有研究報告了相互矛盾的結果：PHTRBC患者的收縮壓SBP顯著降低[21，25，32]、心率HR升高[28]、碳酸氫鹽水平降低[21]。其他部分研究發現在SBP[11，28]、DBP[32]、HR[11，21，32]、BE[26，32，35]、乳酸鹽[35]等的變化或“入院休克”的發生方面沒有顯著差異[35]。KIM等將PHTRBC與PHTRBC+PHT–血漿進行了比較，發現SBP、HR、乳酸鹽、BE或pH值無顯著差異[34]。BROWN等[25]測量了到達醫院時的堿缺失和乳酸水平，并用來計算休克幾率，他們發現，在PHTRBC患者中，這些幾率明顯低于匹配的對照組患者。

三個觀察性研究分析了軍事EMS院前輸血后關鍵參數的變化，隨著院前急救輸血量的增加均呈現出改善趨勢（SBP顯著上升[36]；HR下降[29，36]；或SBP接近生理正常值[39]）。只有一項比較PHTRBC患者與對照組的研究發現，除了降低心率方面存在顯著差異外，在SBP、pH值、BE或“入院休克”方面沒有顯著性差異[29]。

3.2 入院后24小時RBC需求：入院后24小時，患者接受的RBC中位數為0～4 000 mL[21，24，26，32，34，35]，兒科患者平均接收1 000 mL[29]。與上述均值比較，部分研究指出PHTRBC患者在入院后或入院后前24小時的RBC需求量明顯更高[21，26，32]，而其他研究則認為這一數字更低[11，25，35]。其中一項研究指出，考慮院前輸血量，24小時累計紅細胞需求沒有顯著差異[35]。另外兩項研究發現，無論是對比PHT對照還是PHTRBC+PHT血漿，PHTRBC患者院內或24小時RBC需求均無顯著差異[33，34]。

軍事EMS中PHTRBC患者到達醫院后24小時內RBC需求的中位數為1 400～2 800 mL[36，37]。一項針對雙截肢者的研究表明，院前輸血量的增加與急診科輸血量的減少顯著相關[39]。然而，三項比較研究發現，軍事PHTRBC患者的24小時或住院期間的輸血需求量（幾乎）顯著增加[27，29]。

3.3 不良事件：大多數EMS的研究報道PHTRBC患者沒有發生輸血反應[12，14，20，27]。有一項輸血相關急性肺損傷報道[33]；一個創傷患者的不良反應表現為可能由于容量超負荷引起的呼吸急促[18]；一名患者在輸入了1 U紅細胞懸液之后，軀干出現細小皮疹現象[37]；七起血液制品冷鏈儲存失控的事件[38]。

到達醫院前輸血的患者更有可能出現體溫過低[13]且血鈣水平較低[20]，但在PHTRBC，非PHTRBC和PHTRBC +PHT-血漿患者中，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發生率沒有顯著差異[25，34]。

4 結論 盡管PHTRBC被越來越多的EMS使用，但是目前仍缺乏關于輸血標準的共識以及有關其有益作用的高質量證據，還需要進行隨機試驗來獲得更多關于PHTRBC和患者結果之間因果關系的決定性證據。總結當前平時與戰時的實踐經驗及開展的一些關于PHTRBC對預后影響的研究，似乎有理由假設大量出血的患者可能會從PHTRBC中受益。多項觀察性研究支持了這一假設，這些研究確實提示了對死亡率的降低可能會有益。當PHTRBC結合血漿聯合給藥時尤其如此。PHTRBC似乎也可以改善血液動力學參數，但是沒有證據表明可以避免休克，也沒有證據表明在醫院或重癥監護室中與創傷性凝血病（Trauma-induced coagulopathy，TIC）TIC或住院時間（Length of stay，LOS）相關。考慮到預防通常比治療更好，即使有PHTRBC，通過壓迫外出血預防出血熱休克、穩定骨盆骨折、預防低溫和給予氨甲環酸仍應是創傷患者的優先考慮。

盡管面臨各種挑戰，院前輸血仍然是一項值得探索的服務發展方向。應用包括液態血漿和凍干血漿、低抗體滴度的O型全血、通用型紅細胞的使用、應急現場“流動血庫”模式的建立[44]、監測設備如便攜式血氣分析儀的開發等一系列物料、人力資源的改進過程可能在將來院前治療中產生更大的影響，需要在這一領域進行進一步的高質量研究以指導最佳復蘇策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突