中藥防治新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）恢復期肺纖維化的作用

朱元章 何志高 張 明*

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海200025； 2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院藥學部，上海200032）

自2019年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID?19）在武漢被發現并以驚人的速度席卷全球。截止至2021年2 月2 日，全球累計確診1億人，累計治愈7 389 萬人，死亡224 萬人，疫情十分嚴峻。目前我國已累計確診101 039例，累計治愈93 726例，死亡例4 826例，還在治療期間2 487例，其中重癥72例。

實驗室研究表明，COVID?19 與SARS?CoV（非典）同屬于冠狀病毒［1］，具有79.5% 的基因序列相似度，根據SARS 患者的預后經驗及目前的相關報道［2?4］，推測肺纖維化可能是COVID?19 后遺癥中發生概率較高的一種。已知的臨床觀察也證明，恢復期患者可見肺部病灶吸收后會留有不同程度的肺間質纖維化［5］。對于肺纖維化的治療，目前西醫普遍采用糖皮質激素、抗酸制劑及免疫抑制劑進行治療，但療效欠佳。而中醫治療肺纖維化的作用已經被大量臨床研究所證實［6?7］，效果明確，不良反應小，在療效、轉歸及預后上都有著一定的優勢。因此及早采用中醫藥治療，對COVID?19 恢復期伴有肺纖維化病人的肺功能的恢復和COVID?19 的預后都具有重要的臨床意義。

1 肺纖維化的中醫理論基礎

1.1 “肺痹”“肺痿”有學者認為［8］，“肺痹”“肺痿”各代表了肺纖維化的不同階段和（或）不同證候特點，即肺纖維化患者表現出氣陰兩虛、虛熱灼肺或肺氣虛冷的證候特點則按照肺痿論治，若表現為肺氣痹阻之實證特點則按照“肺痹”論治。肺纖維化的干咳及后期出現咳吐涎沫的癥狀與肺痿相似，正如《外臺秘要》 所云“肺氣咳經久將成肺痿……唾白如雪，細沫稠粘，喘息氣上，乍寒乍熱，發作有時，唇口喉舌干焦，亦有時唾血者，漸覺瘦悴”，故可歸為肺痿。肖小花等［9］則根據肺纖維化與肺痿在癥狀、病因、病理形態及預后的相似性得出了“肺痿”一名與“肺纖維化”最為相侔的結論。而葛陽濤等［10］認為肺痹僅適用于某些繼發性的肺纖維化，屬于肺痿之下的一個分支，故其將肺纖維化以“肺痿”論治。

1.2 “肺痹”“肺痿”的中醫證型分布 現有文獻大致將其證型分為氣陰兩虛型、痰瘀互結型、痰熱壅肺型、肺腎氣虛型、脾腎陽虛型和陰陽兩虛型［11?12］。而處于新冠恢復期兼有肺纖維化后遺癥的患者主要表現出納差、乏力、咳嗽、胸悶、氣短等氣虛的癥狀［13?14］，多為正虛邪戀的特點，且以氣虛為核心病機，或脾肺氣虛、或氣陰兩虛、或氣虛兼痰濁、血瘀［15］。

1.3 新冠肺炎恢復期（疫病恢復期）肺纖維化的中醫臨床特點 葉天士《溫熱論》 提出“溫邪上受，首先犯肺”，疫毒犯肺可致肺經熱盛，濕邪內蘊，濕熱、痰瘀互結，壅塞肺絡，加重耗氣傷陰［16］。COVID?19 屬于“疫病”的范疇，恢復期患者如若出現炎癥吸收緩慢、CT 顯示肺纖維化的情況，或正符合 《溫熱論》 中提到的疫毒犯肺后的表現。

國家衛健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［17］和《新型冠狀病毒肺炎恢復期中醫康復指導建議（試行）》［18］均認為氣虛為新冠肺炎恢復期的主證。對于COVID?19 恢復期兼有肺纖維化后遺癥的患者的中醫治則當以扶正祛邪，標本同治為主，補肺健脾、益氣養陰以補本虛；活血化瘀、燥濕化痰以瀉標實。基于以上對新冠肺炎恢復期肺纖維化病因病機的探討，本文擬歸納新冠肺炎恢復期的常用方劑并統計其中的用藥頻次，根據用藥頻次特點從補氣、養陰、活血、祛痰4個方面探討對新冠肺炎恢復期肺纖維化有作用的單味藥以供臨床參考。

2 新冠肺炎恢復期的常用方劑及中藥頻次統計

有研究表明中藥可改善新冠肺炎患者恢復期的臨床癥狀，對其肺部炎癥、肺纖維化的吸收和消退有促進作用［19］。據報道，用于COVID?19 恢復期患者的常用方劑主要有以下幾種：肺脾氣虛者，用六君子湯、香砂六君子湯、參苓白術散以及二陳湯；肺胃陰虛者，用沙參麥冬湯；氣陰兩傷者，用清暑益氣湯、竹葉石膏湯合生脈飲或沙參麥冬湯合五葉蘆根湯；氣陰兩虛更甚者，用生脈散和復脈湯加減；氣虛血瘀，肺絡不暢者，用補陽還五湯合旋覆花湯、升降散、益氣宣痹湯或用麻杏石甘湯、葶藶大棗瀉肺湯、宣白承氣湯加減，重者抵擋湯亦可加入［3，12，14?16，19?23］（表1）。此外，《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫診療方案（試行第二版）》 對恢復期的氣陰兩虛和肺脾氣虛證均列出一劑推薦處方，并針對恢復期患者肺纖維化的治療，推薦加入生地、女貞子、黃芪、黃精、桃仁、赤芍、三棱、丹參、橘絡等藥味，減少纖維化病灶，減輕肺功能損傷。以上方劑或補脾肺氣以改善病人胸悶氣短、乏力之癥，或燥濕化痰、健脾和胃糾正病人納差之疾，而在這其中，二陳湯［24］、沙參麥冬湯［25?26］、生脈散［11］、復脈湯［27］、補陽還五湯［28］和益氣宣痹湯［3］對肺纖維化都有明確的療效。

表1 COVID?19 恢復期常用方劑

對以上用于新冠恢復期的方劑中出現中藥的頻次進行統計（圖1），發現排在前列的有補氣類的甘草、白術、人參、黃芪；養陰類的麥冬和沙參；祛痰類的陳皮、半夏、桔梗；活血類的川芎、丹參、當歸、姜黃和紅花，而此類高頻次中藥在現代應用和研究中也展現出了它們對肺纖維化的療效。在一項對治療肺纖維化的中藥的數據挖掘中，補氣、養陰、祛痰、活血類的中藥在治療肺纖維化的使用頻次上占據前列［29］。由此可見在新冠肺炎恢復期肺纖維化的治療中，這些中藥有著明顯的優勢。

圖1 COVID?19 恢復期方劑用藥頻次

3 COVID?19 恢復期肺纖維化的單味中藥治療作用探討

根據COVID?19 恢復期方劑用藥頻次以及針對肺纖維化治療的中藥數據篩選［6］，列舉了部分在COVID?19 恢復期常用方劑中出現頻次較高的中藥，并探討其對于肺纖維化的治療作用。

3.1 補氣類

3.1.1 甘草 甘草在COVID?19 恢復期方劑用藥頻次中排名第一，因其療效溫和，作用顯著，成為防治肺纖維化的首選中藥之一［29］。血小板衍生生長因子（PDGF）和腫瘤壞死因子α（TNF?α）臨床研究肺纖維化的2個重要指標，前者參與了肺纖維化的形成過程，而后者能夠抑制肺組織的損傷修復過程。現代研究顯示［30］，甘草能夠有效降低博來霉素（Bleomycin，BLM）誘導的小鼠肺纖維化模型中PDGF 和TNF?α 水平，從而減緩和改善肺纖維化的進程。甘草的主要成分為甘草甜素，是甘草次酸和葡萄糖醛酸結合生成的甘草酸的鉀、鈣鹽。甘草甜素對肺纖維化具有較強的非特異性抗氧化能力，能夠抑制肺成纖維細胞的增殖和分泌膠原，降低肺纖維化組織中轉化因子的表達和白細胞介素4（IL?4）水平，上調干擾素?γ（IFN?γ）的表達，從而減輕肺纖維化的程度。甘草查爾酮A 是甘草的主要黃酮類成分之一，文獻提示［31］甘草查爾酮A 能夠通過減少一氧化氮酶的表達從而使得NO 的合成降低，進而能夠抑制部分炎癥介質的釋放，保護肺臟。

有學者采用網絡藥理學的方法收集分析了針對不同階段COVID?19 的中藥處方規律發現［32］，在COVID?19 恢復期使用的核心中藥以甘草為首，治以理氣開胃、健脾益肺、養陰生津。甘草自古就有解百毒的說法，新冠恢復期的病人所具有的肺纖維化，就是因為新冠這個“疫毒”所產生的，因此用甘草來治療肺纖維化也合乎了甘草解百毒這一理論。

3.1.2 黃芪 在針對肺纖維化治療的中藥數據篩選中，黃芪為單味藥出現頻次第一位［6］。黃芪主要含有黃芪多糖、多種黃酮類和三萜皂苷類以及生物堿、葡萄糖醛酸和多種微量元素等成分。在臨床的各種研究中，黃芪甲苷、黃芪黃酮、黃芪多糖、環黃芪醇、黃芪總皂苷、黃芪水提液等黃芪有效成分均表現出了一定的改善肺纖維化的作用［33］。

在黃芪眾多的活性成分和有效部位中，黃芪甲苷（AST）在治療肺纖維化中最有潛力。AST 能夠顯著降低BLM 誘導的肺纖維化大鼠模型中血管內皮生長因子（VEGF）和VEGFR2 基因的表達，從而減少肺臟局部病理血管的生成，降低了其為成纖維細胞合成細胞外基質和膠原纖維提供營養物質的總量，從而抑制肺纖維化的發展［34］。同時AST 能夠減輕肺組織的炎癥反應，下調轉化生長因子?β（TGF?β）表達的同時，通過抑制PI3K／Akt／mTOR 通路抑制小鼠肺組織的自噬活性從而抑制上皮細胞?間充質轉化（Epithelial?Mesenchymal Transition，EMT）的發生，達到抗纖維化的作用［35］。此外，也有學者發現AST能夠有效改善抗氧化酶活性，降低氧化應激損傷、減輕肺水腫、抑制細胞凋亡，可以抑制肺纖維化大鼠肺組織CD34和堿性成纖維細胞生長因子的表達，從而改善BLM 誘導的大鼠肺纖維化的程度［36?37］。黃芪糖蛋白（HQGP）是從黃芪的基源植物膜莢黃芪中提取的，能夠減輕BLM 誘導的小鼠肺纖維化的程度。這可能與其能夠上調肺組織中超氧化物歧化酶（SOD）含量并降低脂質過氧化產物丙二醛（MDA）表達，使機體的氧化／抗氧化機制恢復平衡，修復受損細胞以增強機體的抗氧化能力，同時通過抑制肺組織中的TGF?β1 的表達有關［38?39］。除了AST 與HQGP 等比較明確的黃芪抗肝纖維化成分外，黃芪水提液、黃芪總皂苷被發現能夠通過保護肺纖維化大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞超微結構、調節Th1／Th2型細胞因子平衡及TNF?α 水平達到抑制肺纖維化的目的［40］。

3.1.3 人參 統計2010年至2016年CNKI 中藥治療肺纖維化的相關文章，人參屬于補益類高頻次中藥，僅次于黃芪與甘草［37］。在臨床和實驗研究中均有發現人參改善肺纖維化的證據。現代研究［41］發現，人參總皂苷（TG）在80 mg／kg 和160 mg／kg 的給藥劑量時，能夠顯著降低肺纖維化模型大鼠的肺系數，同時降低大鼠血清中髓過氧化物酶（MPO）活力、一氧化氮合酶（NOS）活力、羥自由基（·OH）水平，增加SOD、總抗氧能力（T?AOC）水平。而MPO 和·OH 正是肺纖維化的致病因素。在另一項TG 對肺纖維化模型動物的肺纖維化改善作用的研究中，學者發現TG 能夠降低肺組織中的羥脯氨酸含量，調節膠原代謝，減少膠原在肺間質的積累，這也可能是人參防治肺纖維化的機制之一［37］。

3.2 養陰類 麥冬與沙參同為補陰藥，是臨床常用的藥對配伍，用以治療氣陰兩虛。骨形態發生蛋白4（BMP4）是TGF?β 超家族的一員，能夠通過減少促炎因子的表達，抑制TGF?β1 的信號轉導等多途徑發揮抗肺間質纖維化的作用［42］，而麥冬則被驗證了可以提高BMP4 的水平發揮抗肺纖維化的作用。此外麥冬還能夠抑制肺纖維化大鼠肺組織中MMP?9 和TIMP?1 的合成與分泌，調節二者的比值達到抑制肺纖維化的作用［43］。

在《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫診療方案（試行第二版）》 針對恢復期的氣陰兩虛推薦方中就使用了南北沙參藥對。文獻［44］報道的關于北沙參對BLM 誘導的大鼠肺纖維化作用的一系列研究表明北沙參能夠下調BLM 誘導的肺纖維化大鼠TGF?β1、TNF?α、纖維連接素（FN）和層粘連蛋白（LN）水平，改善肺纖維化大鼠的肺部病理組織形態，顯示了北沙參對肺纖維化防治的良好作用。此外，北沙參的石油醚部位［45］也被證明了能夠通過調控間質型標志蛋白Col Ⅰ，Vimentin 和α?SMA 的表達從而有效抑制TGF?β1 誘導的肺泡上皮細胞發生上皮間質轉化，是特發性肺纖維化的潛在治療藥物。

3.3 祛痰類 COVID?19 遺留的肺纖維化多是濕熱蘊肺至肺宣發失司，痰瘀互結濕濁毒邪壅塞于肺所致。因此采用具有化痰功效的中藥治療COVID?19 恢復期的肺纖維化具有理論和實踐的依據。陳皮作為COVID?19 恢復期采用的高頻中藥具有理氣健脾、燥濕化痰的功效，是中醫治痰要藥。陳皮的主要成分有黃酮、揮發油、肌醇、維生素、對羥福林、檸檬烯、胡蘿卜素、果膠和N?甲基酪胺等［46］。其中陳皮揮發油［47］對由BLM 誘導的大鼠肺纖維化有一定的防治作用，其機制可能是通過增長超氧化物歧化酶含量、降低丙二醛和Ⅰ型膠原蛋白的含量，并抑制肺纖維化大鼠肺部結締組織生長因子蛋白及其mRNA 的表達。陳皮的乙醇提取物主要為其生物堿成分，其能夠很好的抑制肺纖維化大鼠肺組織中TGF?β1 蛋白和mRNA 的表達，尚能降低羥脯氨酸的含量從而減少膠原沉積，延緩肺纖維化病變的進程［48］。

3.4 活血類

3.4.1 丹參 丹參的主要活性成分丹參酮ⅡA、丹酚酸B、丹參素、隱丹參酮等具有廣泛的藥理活性。在肺纖維化的治療中，與丹參相關的因子有VEGF、TGF?β、Hyp、ACE?2、ANG?（1?7）、TNF?α 和IL?6 等［49］。丹參被證明了能夠抑制BLM 誘導的肺纖維化大鼠肺組織中VEGF、CTGF 和羥脯氨酸的表達，減少肺間質膠原的形成，發揮治療肺纖維化的作用，同時丹參對于新冠恢復期所致肺纖維化的也具有潛在的成纖維生長因子受體（FGFR）靶點作用［50?52］。丹參酮ⅡA 是丹參的代表成分之一，在丹參中的含量最高，能夠多靶點發揮防治肺纖維化的作用。研究表明［53］丹參酮ⅡA 能夠下調TGF?β1 和Smad?2 的表達，同時增強Smad7的表達發揮抗纖維化作用；丹參酮ⅡA 能夠顯著降低肺組織中絲氨酸蛋白酶抑制物超家族成員PAI 的表達，調節其與尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的平衡，促進細胞外基質的降解，從而干預肺纖維化的進展；丹參酮ⅡA 還能夠干預一氧化氮合酶（iNOS）信號通路的激活，降低iNOS的表達，從而直接影響下游TNF?α、IL?1β 和IL?6 的表達阻止肺纖維化的形成。此外對于丹參酮ⅡA 抑制肺纖維化機制的研究還涉及了抑制TGF?β1／ALK5／Smad2／3 致纖維化信號通路和上調ACE?2、ANG?（1?7）蛋白的表達等方面。此外丹參總酚酸、丹參酚酸B、丹參素等成分在整體、細胞和分子水平上對肺纖維化也有一定的治療作用。

3.4.2 川芎 川芎為血中之氣藥。川芎水煎液能夠提高肺纖維化模型大鼠血清中SOD 和谷胱甘肽（GSH）水平，從而減低BLM 誘導的肺泡炎癥和肺纖維化程度［54］。川芎嗪作為川芎的主要有效成分，被大量研究證實了能夠通過降低MMP?2 的表達降解細胞外基質、降低TGF?β1 表達減少膠原合成從而改善和影響肺纖維化的程度和進展［55?56］。此外，鄭小芳［57］發現川芎嗪能夠抑制Shh 信號通路，減少Shh、Gli1 的表達，從而抑制EMT，減輕BLM 誘導的肺纖維化模型的肺泡炎癥和肺纖維化程度。

3.4.3 當歸 當歸在防治肺纖維化的實驗中展現出了以下的機制［58］：①抑制纖維組織增生，改善肺組織病理學；②降低肺指數，改善肺功能；③下調TGF?β1／CTGF 的表達，間接抑制成纖維細胞增殖、分化，進而抑制肺纖維組織的增生；④改善肺內微循環，改善血液流變學，與激素配伍增效且減輕其不良反應，保護血管內皮細胞；⑤上調谷胱甘肽還原酶的活性，延緩肺間質纖維化的進程；增加肺組織SOD 的活性，降低MDA 水平，減輕氧自由基損傷；⑥抑制細胞外基質重塑；⑦下調Hyp 水平從而減輕肺纖維化；⑧調控TNF?α 的表達。以上8 點基本涵蓋了肺纖維化所有的致病機制，由此可見，當歸對于防治肺纖維化有著全面而充分的作用，為臨床選藥提供了一定的理論和研究基礎。但是當歸的具體起效部位及分子機制尚不完全清楚，仍需要根據相應的中醫理論依據進行深入的探索。

此外，補氣藥白術，祛痰藥川貝、半夏，以及活血藥姜黃、紅花、三七和虎杖對于延緩肺纖維化的進展、治療肺纖維化均有一定的研究基礎和臨床作用。在治療COVID?19 恢復期伴肺纖維化的病人時，這些藥物也能夠根據病人的實際情況臨證加減使用。

4 結語

綜上所述，根據最新的疫情數據，可以預見目前COVID?19 在國內的防治重點已經從控制傳染和救治重癥逐漸演變為患者的恢復和預后。肺纖維化極有可能是COVID?19 恢復主要的后遺癥，應當是恢復期的關鍵病理環節，因此針對肺纖維化進行救治，對患者的病情恢復和預后轉歸、提高患者的生存質量具有重要的意義。

根據COVID?19 恢復期病人正虛邪戀、本虛標實的特點，其表現出的肺纖維化無論是“肺痹”還是“肺痿”都是以正虛為根本。這與COVID?19 恢復期的患者氣虛血瘀，兼有余邪未盡的核心病機相吻合。因此補氣養陰、活血化瘀應為COVID?19 恢復期肺纖維化的核心治法，并兼以健脾祛痰、清熱化濕靈活加減用藥。歸納了COVID?19 恢復期常用中醫方劑以及高頻次用藥，并列舉了部分對于COVID?19 恢復期伴有肺纖維化具有潛在治療作用的中藥，為中醫臨床治療用藥的選擇提供參考，以期為患者肺纖維化的逆轉、肺功能的改善、生活質量的提高及壽命的延長提供幫助。