六神丸聯(lián)合常規(guī)治療對COVID?19 患者的臨床療效

孫仕奇陳飛飛＃尹成偉 王 婧 蔡蔚然 郭 君 呂 嬋商斌儀陳 旋宋秀明周 華劉 華張 煒*張 興*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203）

新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）的大流行已造成全世界廣泛感染和嚴(yán)重后果［1］，目前流行病學(xué)調(diào)查顯示，所有患者及無癥狀感染者均為傳染源，主要是通過接觸傳播和飛沫傳播，該疾病傳播迅速，病死率高。截至2021年1 月9 日24 時，中國累計治愈出院病例82 211例，累計死亡病例4 634例，累計報告確診病例87 433例［2］。中醫(yī)藥在COVID?19 救治過程中，取得了矚目成就［3］。

六神丸有一百多年的應(yīng)用歷史，組方藥材麝香、蟾酥、牛黃、珍珠等，具有清熱解毒、抗炎鎮(zhèn)痛、開竅醒神等功效，臨床用于治療急性咽炎、扁桃體炎等疾病，具有抗病毒、調(diào)節(jié)人體免疫等功效［4］，是潛在的COVID?19 治療藥物［5］。楊子峰等［6］證實，六神丸有直接抗SARS?CoV?2 的活性，即可能存在抗COVID?19 作用，但相關(guān)研究較少。因此，本研究考察六神丸聯(lián)合常規(guī)治療對COVID?19 患者的臨床療效，以期為相關(guān)治療提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性設(shè)計，選擇2020年2 月19 日至2020年3 月11 日收治于武漢市雷神山醫(yī)院的80例COVID?19 患者，區(qū)組隨機方法制定隨機分配方案，采用SPSS 軟件生成隨機數(shù)字表采取隨機數(shù)字進行區(qū)組隨機，按1∶1 比例制成隨機分配表，將80例患者分為對照組和觀察組，每組40例，無脫落病例，最終全部出院，無死亡，2組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。通過隨機分配表制成分配卡裝入密閉信封，按其進入臨床試驗的先后次序拆開號碼相同的信封，按信封內(nèi)卡片規(guī)定的編號進行治療。在入院首日采集患者基本信息，記錄入院時及入院后每天上午8 點體溫，收集入院首日及研究第7 天的中醫(yī)證候信息，以上臨床資料均由同一名具有高級職稱的中醫(yī)師在固定時間負(fù)責(zé)收集，以減少觀察性偏倚。研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020?797?04?01），在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（CHiCTR2000030469）。

表1 2組一般資料比較（， n＝40）

表1 2組一般資料比較（， n＝40）

注：基礎(chǔ)疾病包括消化系統(tǒng)疾病、腦血管疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［7］，符合疑似病例診斷條件，同時實時熒光RT?PCR 檢測新型冠狀病毒核酸呈陽性，或病毒基因測序與已知的新型冠狀病毒高度同源。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）確診為COVID?19 普通型、重型，符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》 診斷標(biāo)準(zhǔn)，男女不限；（2）年齡≥18歲且≤80歲；（3）研究前詳細(xì)了解試驗性質(zhì)、意義及可能的獲益、不便、潛在危險，自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）輕型、危重型COVID?19；（2）任何其他影響臨床試驗評估的呼吸道疾病；（3）合并哮喘，需每日治療；（4）胸部CT 證實存在嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變、支氣管擴張等肺部疾病；（5）合并糖尿病、高血壓；（6）合并嚴(yán)重的原發(fā)性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合征、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、肺發(fā)育異常等疾病。

1.4 治療手段 對照組給予常規(guī)治療，參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》 治療方案中的“一般治療”及“重型病例的治療”進行，其中抗病毒治療予以鹽酸阿比多爾，每天3 次，每次200 mg，連續(xù)7 d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服六神丸（上海雷允上藥業(yè)有限公司，批號190201，每1 000 粒重3.125 g），每天3 次，每次10 粒，餐后服用，連續(xù)7 d。

1.5 療效評價 入院第1 天及研究第7 天參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］進行，療效指數(shù)＝［（治療前中醫(yī)證候評分－治療后中醫(yī)證候評分）／治療前中醫(yī)證候評分］×100%，（1）臨床痊愈，療效指數(shù)≥95%；（2）顯效，療效指數(shù)≥70%但＜95%；（3）有效，療效指數(shù)≥30 但＜70%；（4）無效，療效指數(shù)＜30%。總有效率＝［（臨床治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 主要療效指標(biāo) 記錄入院當(dāng)天和入院后每天8 點患者體溫，從入院時發(fā)熱降至正常體溫時的治療天數(shù)即為退熱時間，正常體溫標(biāo)準(zhǔn)為腋溫≤36.6 ℃，或口溫≤37.2 ℃，或肛溫／耳溫≤37.8 ℃。

1.6.2 次要療效指標(biāo) 入院第1 天及研究第7 天，記錄單項癥狀消失情況。

1.6.3 安全性 治療過程中，監(jiān)測不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SAS 9.4 軟件進行處理，所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗，描述性分析的計數(shù)資料以例數(shù)、構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Wilcoxon 符號秩檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗或Wilcoxon 符號秩檢驗；退熱時間的組間比較采用生存分析法。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 退熱時間 在80例患者中，入院時有發(fā)熱癥狀的53例，其中對照組33例，觀察組20例，治療后均退熱。觀察組退熱時間中位數(shù)短于對照組（P＜0.05），見表2，Kaplan?Meier 曲線見圖1。

圖1 退熱時間Kaplan?Meier 曲線

表2 2組退熱時間比較

2.2 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組臨床療效比較［例（%）］

2.3 中醫(yī)證候評分 治療后，2組中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2組中醫(yī)證候評分比較（， n＝40）

表4 2組中醫(yī)證候評分比較（， n＝40）

2.4 單項癥狀消失情況 觀察組咽痛、大便干消失率高于對照組（P＜0.05），而其他癥狀消失率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 2組單項癥狀消失情況比較［例（%）］

2.5 安全性 在治療過程中，2組均未發(fā)生與六神丸相關(guān)的不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

3 討論

COVID?19 屬于β?冠狀病毒簇，是正鏈單鏈RNA 病毒，其傳播能力強、對人體危害大的特點，正成為全球公共衛(wèi)生安全領(lǐng)域的重大危機。西醫(yī)治療COVID?19 主要是抗病毒、對癥支持，但相關(guān)藥物的研發(fā)還是進展緩慢［9］，迄今為止尚無獲得批準(zhǔn)上市的特效藥。

李龍泉等［10］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，COVID?19 患者約有88.5%出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，是獨立預(yù)測新冠肺炎的重要臨床特征之一［11］。陳友平［12］對416例COVID?19 患者發(fā)熱癥狀進行臨床分析，發(fā)現(xiàn)高熱、長期發(fā)熱時者更容易出現(xiàn)重癥或危重癥，發(fā)熱持續(xù)時間是核酸轉(zhuǎn)陰時間的獨立影響因素［13］。因此，退熱在相關(guān)治療具有重要意義。

中醫(yī)認(rèn)為，COVID?19 屬于溫病范疇，濕毒化熱或素體內(nèi)熱旺盛致濕、毒、熱搏結(jié)為新冠肺炎病機變化的重點，治療當(dāng)重視清解熱毒［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，六神丸可縮短COVID?19 患者退熱時間，臨床總有效率更高，達90%，并加速臨床癥狀消退，縮短相關(guān)癥狀緩解和消失時間。方中牛黃入血分，具有涼血、解毒、鎮(zhèn)驚的功效；珍珠含碳酸鈣及多種氨基酸，與牛黃合用時具有抗菌、抗感染功效；麝香可開竅、活血、通絡(luò)，蟾酥可開竅、解毒，諸藥共奏涼血解毒之功，可縮短患者熱程，提高有效率。

綜上所述，六神丸聯(lián)合常規(guī)治療可明顯縮短COVID?19患者退熱時間，提高臨床總有效率，改善中醫(yī)癥候評分及咽痛、大便干等癥狀，可為相關(guān)中醫(yī)治療提供新的手段。但本研究為單中心臨床試驗，樣本量少，今后尚需進一步全面評價。