肝移植術后新發紅皮病1例并文獻復習

黨智萍，饒偉，于婷，翟慧敏，臧運金，孔心涓（.青島大學附屬醫院消化內科，山東 青島 66000；.青島大學附屬醫院器官移植中心，青島大學附屬醫院肝臟病中心，青島大學移植醫學研究所，山東 青島 66000）

紅皮病（Erythroderma）是一種病因復雜、病死率高的全身性皮膚病，表現為全身皮膚廣泛的紅斑和脫屑，體表受累面積可超過90%［1］。紅皮病的年發病率約為0.000 1%～0.000 2%［2］。肝移植術后紅皮病的臨床報道并不多見，且該癥的臨床診療具有其特殊性及一定難度，本文回顧了1例少見的肝移植后新發重度紅皮病的臨床診療經驗，報道如下。

1 臨床資料

患者男性，79歲，因“乙肝后肝硬化、原發性肝細胞肝癌”于2016年7月13日在青島大學附屬醫院行同種異體原位肝移植術。術后給予“甲潑尼龍+他克莫司+麥考酚鈉”三聯免疫抑制方案預防移植物排斥反應，以及抗感染、保肝、利尿、抑酸、腸內營養等對癥支持治療?；颊咝g后恢復可，情況穩定后出院。本研究通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（QYFYWZLL26393）。

2019年3月（術后2年8個月）患者復查肝臟MR增強提示肝內腫瘤復發，并于2019年4月行全麻下超聲引導肝腫瘤射頻消融術，過程順利，2周后，患者無明顯誘因出現發熱，體溫最高37.5℃，伴軀干皮膚出現紅斑、皮疹，伴脫屑，1個月后紅斑、皮疹從軀干逐漸向頭面部、四肢蔓延，最終累積全身皮膚，伴瘙癢，持續低熱，體溫最高37.8℃，并出現四肢水腫，腰背部酸痛，尿量減少，后患者于2019年5月28日再次入院，實驗室化驗結果顯示（表1）：白細胞為5.68×109/L，血紅蛋白為88 g/L，血小板為250×109/L；C反應蛋白為24.6 mg/L；降鈣素原為0.082 ng/ml；血沉為13 mm/h；免疫球蛋白E為676.6 U/ml；抗鏈O為300 U/ml；血清白蛋白為32.2 g/L；乳酸脫氫酶為289 U/L；CD4絕對計數為1 880 cells/μl，血鉀為2.8 mmol/L，他克莫司濃度為2 ng/ml，西羅莫司濃度為3.98 ng/ml；嵌合體檢測，即人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）檢測陰性，HLADR抗體、HLA-DP抗體為弱陽性，其余群體反應抗體確定試驗未見異常。肝臟穿刺活檢結果顯示：鏡下可見3個較完整的匯管區和2個中央靜脈結構，部分匯管區見少量以淋巴細胞為主的炎細胞浸潤，局灶小膽管增生，管周輕度纖維化，部分肝竇擴張，肝細胞中度水腫（圖1、圖2）。左胸壁皮疹處皮膚組織活檢結果顯示：少許皮膚組織真皮淺層見少量淋巴細胞浸潤，并圍繞小血管周圍，局灶見一血皰形成（圖3、圖4）。免疫組化：CD3示T淋巴（+），CD20示B細胞（+），CD34示小血管（+），Ki-67散在陽性約5%。

表1 患者實驗室檢查結果

圖1 肝組織匯管區結構

圖2 肝組織中央靜脈結構：部分肝竇擴張，肝細胞中度水腫

圖3 皮膚組織真皮淺層見少量淋巴細胞浸潤

圖4 局灶見一血皰形成

診斷方面，入院后，考慮該診斷為肝移植術后皮疹原因待查，需鑒別：① 肝移植術后新發紅皮病表現為全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹、浸潤以及脫屑，皮膚外表現有中低程度的發熱、脫水、低血壓、低蛋白血癥，血管通透性改變導致的皮膚及下肢水腫、電解質紊亂，還可繼發感染、心血管病變等?？梢鸢准毎龈?、貧血、血沉加快、白蛋白降低、球蛋白增多和高尿酸血癥等?；颊吒我浦埠蟪霈F持續低熱，全身皮膚紅斑、皮疹及脫屑，伴四肢水腫，尿量減少，白細胞為5.68×109/L，血紅蛋白為88 g/L，C反應蛋白為24.5 mg/L；白蛋白為32.2 g/L；血鉀為2.8 mmol/L。結合患者臨床表現及輔助檢查，考慮肝移植后新發紅皮病可能性大；② 移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）多發生于肝移植術后早期，是一種危及生命的移植術后并發癥，常見的受累器官包括皮膚、消化道以及骨髓，臨床表現為發熱、皮疹、腹瀉以及全血細胞水平下降等。該患者肝移植術后34個月出現發熱、皮疹癥狀，病理組織學未見特異性表現，嵌合體HLA檢測均為陰性，無骨髓抑制及腹瀉等臨床表現，故暫不考慮GVHD；③ 濕疹是由多種內外因素引起的瘙癢劇烈的一種皮膚炎癥反應，皮損具有多形性、對稱性、瘙癢和易反復發作等特點，該患者除皮疹及瘙癢外，還有發熱、脫屑等癥狀，這在濕疹中并不常見，故暫不考慮該診斷；④ 藥疹多在藥物治療開始7～10 d經過致敏而出現，可表現為發疹性藥疹、蕁麻疹樣藥疹、剝脫性皮炎等。該患者近期無特殊藥物應用史，考慮藥疹可能性不大。

圖5 患者治療前后對比圖

治療方面：患者HLA相關嵌合體檢測為陰性，暫排除GVHD，考慮肝移植后新發紅皮病可能性大，治療上暫停用免疫抑制治療，給予甲強龍80 mg/d聯合人免疫球蛋白10 g靜脈滴注，頭孢哌酮舒巴坦鈉、大扶康、更昔洛韋預防性抗感染，利尿、補鈣、維生素C抗過敏、抑酸預防激素不良反應以及丁酸氫化可的松乳膏、丹皮酚軟膏、硼酸氧化鋅糊、青鵬軟膏外用等對癥支持治療。經過上述積極治療后，患者癥狀較前明顯減輕，皮疹消退，水腫減輕，未再發熱，移植物肝功能維持穩定，并予以糖皮質激素序貫減量至4 mg/d并長期維持，后于2019年6月7日好轉出院。

預后：患者出院后小劑量激素維持治療1年，他克莫司免疫抑制治療，藥物濃度2 ng/ml，患者無新發皮疹，移植肝功能穩定，肝癌未再復發。

2 討 論

紅皮病的病因復雜，病死率高［3］，可繼發于原有皮膚病、藥物過敏、惡性腫瘤，無法明確原因的稱為特發性紅皮病。還有少見紅皮病繼發于感染、免疫缺陷［4］、扁平苔蘚等，肝炎、放療后、外科手術伴輸血后、移植物抗宿主病以及艾滋病等也能引起此病。皮膚彌漫性潮紅、腫脹、浸潤以及脫屑為其主要臨床表現，起初為散在紅斑伴有瘙癢，后融合成片，最終廣泛分布于部分甚至全身皮膚，表面有鱗屑。皮膚外表現有中低程度的發熱、脫水、低血壓、低蛋白血癥，血管通透性改變導致的皮膚及四肢水腫、電解質紊亂，還可繼發感染、心血管病變等，嚴重時危及生命，臨床病死率較高。紅皮病的組織病理表現常為非特異性，主要有表皮角化不全或角化過度、棘層肥厚和血管周圍慢性炎癥細胞浸潤。不同病因如銀屑病、毛發紅糠疹、魚鱗病樣紅皮病或落葉型天皰瘡等，有不同的特征性組織病理改變，藥源性紅皮病的病理表現與苔蘚樣皮病相似，在由淋巴瘤引起的紅皮病中，炎癥細胞浸潤逐漸變成多形性。但特征性的病理改變往往被紅皮病非特異性的組織學特點所掩蓋，多次皮膚活檢可提高病理診斷的準確性［5］。

本例患者在肝移植后出現全身皮疹伴持續低熱，結合其皮疹特征及肝移植病史，需積極與移植物抗宿主病進行鑒別診斷。移植物抗宿主病是指供體來源的免疫活性細胞對受體組織產生的免疫反應，對受體器官造成損害而引發的一系列臨床癥狀。肝移植術后GVHD的發生率較低，僅為0.1%～2.0%［6-7］，但病死率極高，可達75%～85%［8-9］。其主要臨床表現包括［10］：發熱（66%）、皮疹（92%）、腹瀉（65%）、以白細胞和血小板減少為主的骨髓抑制（78%）以及肝功能正常，患者最終多因重癥感染、敗血癥及多器官功能衰竭死亡。Darrell等［11］將其診斷標準歸納為以下3項：① 靶器官受累引起的特征性臨床癥狀和體征，如皮膚、消化道、骨髓等；② 受累靶器官的組織學檢查結果；③ 受累靶器官或外周血中供體T淋巴細胞存在HLA或DNA方面的證據。嵌合體是指供者的細胞在受者的組織或器官內形成穩定的嵌合狀態，包括微嵌合體和系統嵌合體。研究結果顯示，嵌合體在肝移植術后早期出現，1周內達高峰，術后3～4周開始逐漸減少［12］；肝移植術后GVHD的診斷，多以受者器官（脾組織、淋巴結、骨髓、肝組織及皮膚黏膜等）或外周血中檢測到供體的淋巴細胞、HLA或DNA作為依據。本例患者有皮疹、發熱癥狀，但缺少GVHD常見的腹瀉及骨髓抑制表現，皮膚及肝臟活檢未見特異性病理改變，嵌合體HLA檢測均為陰性。因此，該患者診斷上可暫排除GVHD，考慮紅皮病可能性大。

紅皮病的治療應根據不同的病因采取對應的治療方案，但大部分患者對激素治療有效。本例患者為肝移植術后新發紅皮病，病因尚不明確，既往因“肝癌復發”行射頻消融治療。對于該患者，治療上暫停用他克莫司，給予甲強龍聯合人免疫球蛋白治療原發病，輔以抗感染，補充白蛋白，利尿、補鈣、抑酸及其他對癥支持治療，后患者癥狀明顯好轉?；颊叱鲈汉笮┝考に鼐S持治療1年，至今未再復發，移植肝功能穩定。

3 總 結

肝移植術后新發紅皮病在移植患者中并不常見，且該癥的臨床診療具有其特殊性及一定難度，因此需要臨床醫務工作者有充足的知識儲備，了解紅皮病的臨床表現及診斷標準，明確診斷后給予積極的治療，以免延誤病情。