《兒童實體器官移植后減毒活疫苗接種國際專家共識（2018）》解讀

劉龍山，韋勇成，王長希（中山大學附屬第一醫院器官移植科，廣東 廣州 510080）

疫苗接種是疾病防控中保護易感人群的有效手段。實體器官移植（solid organ transplant，SOT）受者免疫力低下，感染風險明顯增高，有些疾病可通過疫苗接種預防，稱之為疫苗可預防性疾病。疫苗可預防性疾病的感染可顯著增加SOT受者的發病率和病死率［1-3］。在移植之前完成疫苗接種可最大程度保護SOT受者，但由于移植緊迫性、疾病嚴重程度等原因，常導致患者無法完成接種計劃［4］。滅活疫苗在SOT后的安全性已經確定，但減毒活疫苗在SOT人群中的安全問題仍未解決。

2018年，一項由多國兒童腎移植專家、疫苗專家、免疫學家以及傳染病專家共同發起的協作計劃，討論形成了兒童SOT受者接種減毒活疫苗最低標準的國際專家共識。該共識就完善移植前減毒活疫苗接種、移植后減毒活疫苗接種時機、接種前免疫學評估、知情同意、監測以及安全預警機制等6個方面，規范兒童SOT后減毒活疫苗接種，本文將該共識內容進行解讀，供國內從事相關工作的同仁參考。

1 完善移植前麻疹、流行性腮腺炎、風疹聯合疫苗（measles-mumps-rubella，MMR）及水痘疫苗（varicellavaccine，VV）接種

1.1 移植前接種的總體建議。

推薦意見1：移植前評估應包括疫苗接種史的回顧，包括：① 首次移植前訪視強調完善疫苗接種，包括活病毒疫苗，在第1次移植前訪視開始并在每次訪視中回顧疫苗接種情況；② 評估家庭成員及密切接觸者完善疫苗接種狀態；③ 確保移植前4周接種MMR和VV；④ 考慮為小于1歲的移植等待者在6個月開始接種MMR和VV。

推薦意見2：評估家庭成員及密切接觸者的疫苗接種情況并完善其疫苗接種。強烈建議為易感家庭成員接種MMR和VV，或者麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘聯合疫苗（MMRV）。給家庭成員與初級保健醫生宣教時，應特別告知他們需要使家庭成員了解器官等待者所有疫苗接種的最新情況，即使在等待者移植后。

推薦意見3：關于VV，尤其是MMR，對于接種減毒活疫苗應權衡延遲加入移植等待名單的潛在風險以及疫苗所致疾病的風險。

移植前接種疫苗產生不良反應的風險小，應在SOT前進行疫苗接種。因疫苗衍生的麻疹、腮腺炎和風疹病毒是否可以傳播仍未見報道。目前認為接種VV疫苗人群導致的水痘病毒傳播引起SOT受者發生嚴重疾患的可能性遠小于野生型病毒感染，因此，建議同時為家庭成員接種疫苗。國家疫苗委員會已建議接種MMR和VV的最低年齡［5］，雖然在12個月齡前接種活疫苗，被動母源抗體可能妨礙有效性。但是一些中心認為接種后4～6周測量的MMR或VV疫苗滴度升高4倍可作為12個月齡前接種疫苗時疫苗應答的標志物。并且移植等待者常需要接受血制品，會對疫苗接種的免疫反應可能造成影響。雖然有效性可能受影響，但在有血液制品或母源被動抗體的情況下給予MMR或VV沒有安全性問題。

1.2 移植前接種麻疹、腮腺炎和風疹疫苗。

推薦意見1：最早可在6個月齡時接種MMR疫苗。如果在12個月齡時仍未移植，則應重新開始MMR疫苗的接種方案，兩次接種之間至少間隔4周。

推薦意見2：MMR疫苗最好至少在SOT前4周接種。如果在接種MMR后4周內獲得供體器官，則必須針對近期接種活病毒疫苗的情況下繼續接受移植和開始免疫抑制的風險，以及暴露后預防（如IVIG） 的有效性與留在等待名單上的風險做出權衡，制定臨床決策。

對于在6個月齡接種首劑疫苗的情況，雖然研究顯示9個月齡以下接種單價麻疹疫苗與9～11個月齡有效性相似，但在9個月齡以下接種時，MMR的長期有效性可能受到中和母源抗體的影響［6-7］。世界衛生組織建議，6～9個月齡接種的麻疹疫苗視為補充劑量，根據推薦的國家時間表恢復2劑［5］。

關于接種MMR疫苗和移植之間的時間間隔，各中心意見并不統一。一些中心根據病毒潛伏期認為SOT可在接受MMR后3周內進行：麻疹21 d、腮腺炎28 d和風疹14 d［5］；許多臨床醫生結合MMR的病毒血癥期，傾向于將器官移植延至MMR接受后4周。緊急情況下，若在接種含麻疹疫苗后不久就有供體器官，就應考慮提供免疫球蛋白作為暴露后預防。

1.3 移植前接種水痘疫苗。

推薦意見1：目前在一些中心早在6個月齡時就接種VV。與MMR疫苗一樣，如果12個月齡時未移植，共識建議以至少間隔4周的2次劑量重新開始VV方案，以優化對SOT受者的保護并預防疾病迅速進展。

推薦意見2：VV也最好在移植前至少3～4周接種，因為潛伏期長達21 d。但即使患者在3周內接種過VV，一些專家會考慮使用抗病毒治療后移植（通常為阿昔洛韋靜脈給藥）。

經胎盤母源抗體可能產生干擾，有效性尚不明確，僅有部分醫療中心在12個月齡前接種VV［5］。根據水痘的潛伏期，推薦在接種后3周進行移植。在3周內接種了VV，緊急移植時給予抗病毒治療（通常為阿昔洛韋靜脈給藥），可降低疫苗株導致水痘-帶狀皰疹病毒疾病的風險［8］。

2 考慮活疫苗接種前的移植后患者評價和風險分層

2.1 移植后接種的總體建議：如果在移植前階段未達到最佳MMR和水痘免疫（定義為血清轉化或接受2次接種），則移植后某些情況下可考慮在SOT后接種疫苗。在決定是否為SOT受者接種活病毒疫苗時，患者的臨床狀態、免疫抑制的狀態（包括免疫抑制藥物、是否存在機會性感染、排斥反應發作和排斥反應治療）以及當前的免疫學評價都是重要的考慮因素。此外，病毒流行時間與空間差異可能影響移植后接種MMR或VV的決定。目前支持SOT后使用活疫苗的證據來自腎臟和肝臟移植受者。目前提供心臟、肺、腸或多臟器移植后活疫苗接種建議的證據尚不充分，故可根據其免疫抑制的狀態排除這些移植受者。

根據當前證據，將易感患者分為3組，第1組：延遲接種疫苗，實體器官移植后應推遲活疫苗接種的患者。

推薦意見：根據免疫抑制水平，以下類別患者應推遲接種活疫苗：① 臨床不適（如急性重大并發疾病期間），或疑診或確診為全身感染；② 目前發生排斥反應或正接受排斥反應治療；③ 免疫抑制劑：1）類固醇（潑尼松當量）＞2 mg/（kg·d）；2）連續2次監測的他克莫司谷濃度＞8 ng/ml；3）連續2次監測的環孢素谷濃度＞100 ng/ml；4）過去12個月內接受過ATG治療；5）過去24個月內接受過阿侖單抗治療；6）過去12個月內接受過利妥昔單抗；④ 正在接受ATG、阿侖單抗、利妥昔單抗等之外的新型生物制劑；⑤ 疑似存在原發性免疫缺陷；⑥ 心臟、肺和多臟器移植受者（直至獲得進一步證據）。

臨床不適、疑似或確診全身感染（如需要抗病毒藥物治療的CMV DNA血癥）、目前正接受強化免疫抑制治療、當前排斥反應或處于上文定義的高水平免疫抑制的患者建議推遲活疫苗接種［9-13］。需要抗病毒藥物治療的CMV感染可能是潛在T細胞功能障礙的表現，應暫停接種活疫苗。T細胞耗竭劑具有持續1～2年的持續免疫效應，因此建議推遲活疫苗接種［14-16］。對于新型生物制劑，建議推遲這些受者的活疫苗接種［17］。

第2組：繼續接種疫苗，接種活疫苗可能安全的患者。

推薦意見1：移植后超過1年和急性排斥反應發作后超過2個月的腎移植和肝移植受者，符合以下最低免疫抑制標準，且不符合第1組列出的任何標準，對MMR和VV可能安全：① 絕對淋巴細胞計數（absolute lymphocyte count，ALC）：≤6歲兒童 ＞1 500 cell/μl，＞6歲 兒 童 ＞1 000 cell/μl；② CD4 細胞：≤6歲兒童 ＞700 cell/μl，＞6歲兒童 ＞500 cell/μl；③ 相應年齡的總血清IgG正常。

推薦意見2：考慮接種活疫苗前，應對符合推薦意見1所述標準的患者進行免疫評價。這包括淋巴細胞絕對計數、CD4絕對計數和IgG水平大于或等于年齡相關正常值。建議對符合第3組標準的患者進行更深入的免疫評價（見下文）。

推薦意見3：如果決定同時提供VV和MMR，考慮到需要時可獲得有效的抗病毒治療，首先考慮接種VV。

Posfay-Barbe等［9］、Pittet等［10］、Kawano等［11］均考慮在移植后1年開始免疫接種，而Shinjoh等［12-13］則建議等待至移植后2年。小組共識是基于當前的證據，以及認識到穩定的SOT受體移植后12個月是維持免疫抑制的時間且機會性感染的風險低；因此認為移植后1年適合考慮接種活疫苗［18］。

高達1/3的兒童肝移植出現排斥反應［19］。在出現同種異體排斥的情況下，Posfay-Barbe等［9］在排斥反應治療完成后至少2個月接種MMR和/或VV，而其他研究者在排斥后6個月接種MMR和/或VV。在既往研究中，認為接種活病毒疫苗后安全的免疫抑制閾值范圍為：① 他克莫司濃度＜5至＜8 ng/ml；② 環孢素濃度＜100 ng/ml；③ 潑尼松等效劑量范圍為停藥至少6個月至＜2 mg/（kg·d）。與之前發表的兒童肝移植“維持”免疫抑制的定義一致，其目標通常是低劑量（3～10 mg 潑尼松）或停用類固醇聯合鈣調磷酸酶抑制劑單藥治療［19］。共識制定以下可以考慮接種活疫苗標準：① 連續2次監測的他克莫司谷濃度＜8 ng/ml，或連續2次監測的環孢素濃度＜100 ng/ml。② 潑尼松劑量相當于＜2 mg/ （kg·d）或＞10 kg患者的總累積劑量＜20 mg/d。總體而言，建議臨床上不懷疑存在基礎免疫缺陷且未接受新型或高水平免疫抑制治療的患者進行CD4計數和淋巴細胞絕對計數，以確保當前免疫抑制不會引起顯著淋巴細胞減少癥/CD4+淋巴細胞減少癥［9-13］。

第3組：謹慎接種疫苗，SOT后活疫苗接種的安全性和有效性證據尚不清楚的患者。更深入評價后，符合這些標準的患者可能有資格接種活疫苗（見下文）。

推薦意見：根據不同的免疫抑制狀態，某些類別的患者在考慮活疫苗接種前需接受深入的免疫學評價。這些患者包括：① 接受過霉酚酸酯、霉酚酸鈉的患者；② 接受過以下T細胞耗竭劑的患者：1）ATG-接種后至少等待12個月，然后再考慮接種活疫苗；2）阿侖單抗-給藥后至少等待24個月，然后再考慮接種活疫苗；3）接受利妥昔單抗治療的患者-給藥后等待至少12個月，然后再考慮接種活疫苗；③ EB病毒載量持續升高的患者；④ 新生兒期接受過完整胸腺切除術的患者；⑤ 處于“臨床免疫耐受”（所有免疫抑制藥物都可停藥）的肝移植受者。

關于霉酚酸酯免疫抑制作用的持續時間尚不清楚，與移植后的其他免疫抑制方案相比，接受霉酚酸酯的患者感染并發癥的發生率更高［20］。尚未確定活疫苗接種在接受抗增殖藥物患者中的安全性。對接受ATG治療的患者開展的長期免疫學研究表明，治療后免疫異常可持續長達1～2年［14-15］。如果在過去24個月內給予過ATG，則在接種活疫苗前需開展進一步的免疫學研究，如果在不到12個月前接受ATG，則應推遲接種活疫苗。利妥昔單抗治療可顯著降低疫苗免疫原性，并可能增加活疫苗接種后不良事件的風險。不建議在利妥昔單抗治療期間或外周B細胞耗竭期間接種活病毒疫苗。EBV病毒載量持續升高提示可能存在T細胞功能障礙，但尚不清楚在這種狀態下接種活疫苗的安全性［21-22］。T細胞功能障礙也可致CMV病毒載量升高，因此可暫停接種活疫苗直至事件消退，并停用抗病毒藥物［23］。若EBV病毒載量升高，發作消退可能不太容易。這些患者并非完全不能接種活疫苗接種，而是應謹慎接種。目前不確定臨床免疫耐受狀態下的肝移植受者接種活疫苗是否會觸發排斥反應。

3 移植后接種MMR和VV疫苗考慮的特定因素

3.1 麻疹、腮腺炎和風疹疫苗（MMR）。

推薦意見1：在低發病地區，我們建議移植后僅在局部暴發或即將前往高發區旅行時接種MMR疫苗。

推薦意見2：未就移植后接種MMR的次數提出明確建議，而是由移植和傳染病團隊酌情決定。疫苗接種后血清學可指導后續接種。如果計劃接種1次以上，則根據年齡和緊急程度，兩次接種應至少間隔4～8周。

在麻疹、腮腺炎和風疹病毒低發病地區，SOT后不常規接種MMR。在高發區或暴發情況下，根據現有證據SOT后接種MMR疫苗，可預防這些病原體的原發性感染。目前尚無法就移植后的MMR接種次數提出明確建議。Khan等［24］、Kawano等［11］最多給予3劑，Shinjoh等［12-13］單獨接種麻疹、腮腺炎和風疹疫苗。目前，尚無移植后使用MMRV疫苗的數據，因此不推薦移植后接種該疫苗。

3.2 水痘疫苗。

推薦意見1：回顧水痘全球流行情況后發現，移植后易感SOT受者應考慮VV。

推薦意見2：VV作為移植后的首個活疫苗可能是合理的，因為需要補救治療時可獲得有效的抗病毒治療，且水痘相對常見。

推薦意見3：有證據表明，兩劑VV可改善血清轉換率和抗體的長期持久性。

推薦意見4：建議兩劑VV之間至少間隔4周。鑒于水痘的發病率，我們建議移植后考慮接種VV。大多數研究使用疫苗接種后血清轉化來指導進一步接種，患者大多需要至少2劑疫苗以獲得持續的抗體滴度［9-13，25］。因此，建議可能需要接種2劑VV，或使用疫苗后血清轉化來指導進一步接種。最小間隔接種通常范圍為4～12周［5］。共識建議考慮使用VV作為移植后的首個活疫苗。

4 考慮接種MMR和VV疫苗前，對SOT受體進行的免疫學評價

推薦意見1：考慮接種活疫苗患者的最低免疫學評價見表1，包括ALC、CD4+T細胞計數和總IgG水平。

表1 兒童SOT（肝臟和腎臟）受者考慮接種活疫苗前的評估要點

推薦意見2：對于實體器官移植后活疫苗接種的安全性/有效性尚不清楚的患者（第3組），更深入的免疫學評價可能有助于臨床決策。

符合上述所有MMR或VV接種標準的患者在免疫接種前仍需符合表1中列出的最低免疫學標準。對于不符合表1中第2組的免疫學標準或符合表1中第1組概述的標準的患者，建議進行更詳細的免疫評價。在無充足證據評價活病毒疫苗接種安全性的情況下，建議由專家驅動免疫評價，并考慮患者的臨床病史、既往免疫抑制和使用的替代保護策略。此外還建議對ALC、CD4+T細胞計數和IgG進行最低限度的評價。在接種活病毒疫苗之前，可考慮評估滅活疫苗產生保護性抗體的能力。

5 接種活疫苗前的知情同意

推薦意見1：知情同意應符合當地機構同意接種疫苗的實踐標準。

推薦意見2：應同時給初級保健人員和患者家屬提供額外文件，對SOT受者“超說明書”使用活疫苗給予適當宣教并告知其適應證。

6 監測免疫接種后的不良事件

推薦意見1：結合主動和被動監測來監測不良事件。

推薦意見2：建議患者和家屬在接種疫苗后4周內出現新發皮疹或高熱（體溫＞38℃）時立即就醫。如果懷疑有活動性水痘——帶狀皰疹病毒感染，應嘗試檢測病毒并進行毒株分型，并考慮開始抗病毒治療。

推薦意見3：在接種疫苗后3～4周至少與患者的護理人員電話聯系一次，詢問癥狀，包括發熱、皮疹、注射部位反應和/或需要醫療護理或影響日常活動的癥狀。

推薦意見4：接種后，執業醫師應按照當地要求報告不良事件。

建議監測是否出現皮疹和/或發熱，尤其是在接種后第2周，并及時就醫。如果疑似存在水痘，應進行病毒學檢驗，并立即開始抗病毒治療。同時采取適當的隔離預防措施。

7 當前的認知差距和未來的研究工作

專家共識會議上發現對活疫苗的接種存在認知差距。需進一步開展研究來解決與兒童SOT后活疫苗作用相關或影響活疫苗作用的幾個問題。這些包括但不局限于：① 心臟、肺和多臟器移植受者的活疫苗接種；② 最近批準的帶狀皰疹亞單位疫苗在預防原發性水痘感染和移植后帶狀皰疹再激活中的作用；③ 疫苗接種前免疫狀態的最佳評估；④ 定義免疫抑制水平的特定標準；⑤ 新型免疫抑制劑、生物制劑和mTOR抑制劑（如西羅莫司）的免疫學后果；⑥ 移植前未完成系列疫苗接種的影響；⑦ 疫苗接種后免疫應答的最佳評估，包括達到免疫保護所需的接種次數和疫苗應答的持久性；⑧ SOT后接種活疫苗的國際、多中心登記研究，以跟蹤不良事件并監測安全性。