大學有機化學實驗“2-氯苯甲酸芐酯的合成”

牟芬，李佳穎，陜潔，王新芳，李文博

（昌吉學院化學與應用化學系，新疆昌吉 831100）

有機化學實驗廣泛存在于化學教育、物理化學、高分子材料、生物化學、環(huán)境保護、醫(yī)藥學和農(nóng)業(yè)學等領(lǐng)域。有機化學實驗不僅可以鞏固學生的有機理論知識，還可以培養(yǎng)學生的思考能力、動手操作能力、團結(jié)協(xié)作能力和嚴謹?shù)目茖W態(tài)度。本文推薦的有機化學實驗是2-氯苯甲酸芐酯的制備。芐酯化合物廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中，制備芐酯化合物的傳統(tǒng)方法為羧酸與芐醇/芐氯/芐溴偶聯(lián)，甲苯與羧酸在NaBrO/NaHSO存在的條件下也可以得到芐酯化合物。隨著過渡金屬Fe、Cu、Pd、Pt、Rh 等催化C-H 鍵活化的發(fā)展，過渡金屬催化的酯化反應相繼被報道。雖然過渡金屬催化具有用量少和不需要預先官能團化的優(yōu)點，但過渡金屬昂貴、有毒，少量過渡金屬的殘留會限制目標產(chǎn)物在醫(yī)藥或食品領(lǐng)域的應用范圍。因此，在非金屬條件下發(fā)展一種更加綠色、高效和實用的路線制備芐酯化合物是非常必要的。化學工作者在2012 年和2013 年發(fā)表了以非金屬四丁基碘化銨（TBAI）為催化劑催化合成芐酯化合物的報道。

離子液體具有不易揮發(fā)、蒸汽壓小、導電性強、對大多數(shù)物質(zhì)有較好的溶解性且對環(huán)境友好等優(yōu)點，在有機合成領(lǐng)域中作為綠色溶劑和催化劑被廣泛關(guān)注。基于離子液體作為催化劑或促進劑活化C-H鍵成功制備了一系列吡唑并色酮類化合物、N-芳基化的唑類化合物、偶氮化吲哚衍生物和2-氨基苯并噁唑化合物。本實驗以可循環(huán)使用的離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）作為催化劑，催化甲苯的Csp-H 鍵活化與2-氯苯甲酸發(fā)生酯化反應，成功制備了2-氯苯甲酸芐酯化合物。

1 實驗目的

（1）了解芐酯化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途。

（2）掌握甲苯與2-氯苯甲酸制備芐酯的方法，掌握該方法的反應機理。

（3）熟悉加熱回流、控溫、薄層色譜監(jiān)測、萃取、抽濾、色譜柱層析、旋蒸、干燥等操作；熟練運用薄層色譜檢驗產(chǎn)物的純度。

（4）了解并掌握核磁氫譜和核磁碳譜的解析方法。

2 實驗原理

本實驗以2-氯苯甲酸和甲苯為原料，離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）為催化劑，叔丁基過氧化氫（TBHP）為氧化劑，在80℃的條件下反應8 h，合成路線如圖1所示。

圖1 2-氯苯甲酸芐酯的合成路線

為了探究該反應是否為自由基歷程，我們開展了控制實驗，在反應中加入自由基捕獲劑四甲基哌啶（TEMPO）2 equiv，只生成了少量2-氯苯甲酸芐酯，當增加自由基捕獲劑四甲基哌啶（TEMPO）到3 equiv 時，反應完全被抑制，沒有目標產(chǎn)物生成（圖2）。上述實驗結(jié)果表明，該反應可能是自由基機理。

圖2 控制實驗

基于前人報道和上述控制實驗，可能的反應機理被提出了（圖3）。首先，離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）被氧化劑叔丁基過氧化氫（TBHP）氧化為次碘酸鹽{[BPy][IO]}A 或亞碘酸鹽{[BPy][IO]}B，甲苯的Csp-H鍵在A或B存在的條件下發(fā)生均裂形成了芐基自由基C。緊接著，芐基自由基被A 或B 進一步氧化生成芐基陽離子D和氫氧根負離子。然后，2-氯苯甲酸與氫氧根負離子反應，脫去質(zhì)子后形成了酸根負離子E。最后，芐基陽離子D與酸根負離子E偶聯(lián)得到2-氯苯甲酸芐酯化合物（圖3，path A）。此外，芐基自由基C也可以與2-氯苯甲酸反應脫去質(zhì)子H生成芐酯自由基陰離子F，F(xiàn) 在羥基自由基存在的條件下失去電子同樣可以得到目標產(chǎn)物2-氯苯甲酸芐酯（圖3，path B）。

圖3 反應機理

3 實驗試劑與儀器

Varian Inova-400 型超導核磁共振波譜儀（400 MHz，TMS）；ZF-Ⅱ型四用紫外分析儀；薄層層析硅膠板（GF254）；層析柱；電子天平；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；玻璃濾板漏斗；抽濾瓶；100 mL圓底燒瓶；恒溫干燥箱。

2-氯苯甲酸，甲苯，叔丁基過氧化氫（TBHP），1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）；試劑均為分析純。

4 實驗內(nèi)容

4.1 離子液體的合成

100 mL 圓底燒瓶中加入吡啶（4.74 g，60 mmol）和碘代正丁烷（11.04 g，60 mmol）后在100℃條件下回流3 h，反應結(jié)束后趁熱加入乙醚40 mL，置于超聲波清洗器中超聲5 min后倒掉乙醚，重復上述步驟3～4次除去沒有反應完全的原料。最后，將洗滌后的產(chǎn)物1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）置于真空干燥箱中干燥至恒溫備用（圖4）。

圖4 離子液體1-丁基吡啶碘鹽（[BPy]I）的合成

4.2 2-氯苯甲酸芐酯的合成

20 mL 反應管中加入 2-氯苯甲酸（0.156 6 g，1 mmol）和離子液體 1-丁基吡啶碘鹽（0.052 6 g，20 mol%），然后加入甲苯（1.84 g，20 mmol）和氧化劑TBHP（70%的水溶液，0.180 2 g，1.4 mmol），以上混合物在80℃條件下反應8 h。待反應結(jié)束后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去未反應完全的甲苯，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水萃取3 次，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥除水，干燥完全后抽濾除去固體無水硫酸鈉，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙酸乙酯，最后通過柱層析進行分離提純得到2-氯苯甲酸芐酯，將目標產(chǎn)物置于真空干燥箱中干燥至恒溫后取出，產(chǎn)物冷卻至室溫，稱量計算產(chǎn)率，并用核磁共振氫譜和碳譜表征其結(jié)構(gòu)（圖5和圖6）。

圖5 2-氯苯甲酸芐酯的核磁氫譜

圖6 2-氯苯甲酸芐酯的核磁碳譜

目標產(chǎn)物2-氯苯甲酸芐酯（benzyl 2-chlorobenzoate）的產(chǎn)率：90%，淡黃色液體，H NMR（400 MHz，CDCl）: δ 7.82～7.80（m，1H），7.44～7.30（m，7H），7.24～7.20（m，1H），5.34（s，2H）;C NMR（100 MHz， CDCl）: δ 165.15，135.37，133.59， 132.42，131.29， 130.86， 129.71， 128.39， 128.13， 126.36，67.02.

切片與切段對疊鞘石斛多糖、聯(lián)芐類化合物及石斛酚提取量的影響研究 …………………………………… 謝 巧等（17）：2376

4.3 離子液體[BPy]I循環(huán)使用性探究

眾所周知，離子液體具有可循環(huán)使用的優(yōu)點，本實驗對離子液體[BPy]I 的催化循環(huán)效果進行了探究。反應結(jié)束后，混合物中加入乙酸乙酯和水萃取3 次，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾除去固體無水硫酸鈉，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙酸乙酯，最后通過柱層析進行分離提純得到2-氯苯甲酸芐酯，將目標產(chǎn)物置于真空干燥箱中干燥至恒溫并計算產(chǎn)率。離子液體溶解于水，合并水相并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去水，將回收的離子液體[BPy]I 置于真空干燥箱干燥至恒重后，繼續(xù)投入下一次反應重復以上操作。結(jié)果表明，離子液體循環(huán)使用四次后仍保持較好的催化活性（圖7）。

圖7 離子液體的循環(huán)使用

5 實驗注意事項

（1）搭建實驗裝置時注意磨口連接處緊密不漏氣，以防加熱后甲苯揮發(fā)影響學生身體健康和污染空氣。由于甲苯既作為原料又作為溶劑，反應后有原料甲苯剩余，在萃取分液前需通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去未反應完全的甲苯。

（2）2-氯苯甲酸芐酯在乙酸乙酯中具有良好的溶解性，離子液體[BPy]I 是由陰陽離子組成的鹽，易溶于水，所以在反應混合物中加入乙酸乙酯和水進行萃取分液。

（3）夏季天氣炎熱，離子液體[BPy]I的熔點較低，保存在干燥器中的離子液體[BPy]I 少部分熔化，粘度較大，導致稱量難度較大。

（4）探究離子液體的循環(huán)使用性時，分液后的水相合并回收離子液體，回收的離子液體要繼續(xù)參與下一次酯化反應。為了確保下一次反應產(chǎn)率的準確性，回收過程中應盡量避免離子液體損失。

6 分析與討論

（1）芐酯化合物廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物中。實驗預習階段，學生分小組查閱文獻資料，了解芐酯化合物的結(jié)構(gòu)、來源、用途，總結(jié)芐酯化合物的合成方法以及優(yōu)缺點，既充實學生的背景知識，又激發(fā)學生的實驗興趣。

（2）本實驗通過甲苯的Csp-H 鍵活化與2-氯苯甲酸發(fā)生酯化反應制備目標產(chǎn)物，既鞏固了學生的基礎(chǔ)有機化學知識，又將傳統(tǒng)的酸堿脫水酯化反應升華到綠色、高效、可循環(huán)的離子液體催化Csp-H 鍵活化發(fā)生酯化反應。

（3）本實驗內(nèi)容豐富，涉及加熱回流、保持恒溫、薄層色譜監(jiān)測反應進度、萃取分離、減壓抽濾、色譜柱層析提純、旋轉(zhuǎn)蒸法、干燥等操作技術(shù)以及核磁共振譜解析方法，其中核磁共振譜的檢測可根據(jù)學校具備的實驗條件和學時安排自行調(diào)整。

（5）完成本實驗全部內(nèi)容大概需要8 h，所以本實驗分兩次完成，第一次與學生討論實驗步驟、注意事項和反應機理，然后制備2-氯苯甲酸芐酯；第二次將制備的混合物進行分離提純并用核磁共振表征其結(jié)構(gòu)。

7 實驗思考題

（1）實驗過程中涉及的萃取和分液有何區(qū)別和聯(lián)系？

（2）抽濾裝置包括哪幾部分？抽濾的注意事項有哪些？

8 結(jié)論

本文提出以綠色、高效、可循環(huán)使用的離子液體[BPy]I催化甲苯的Csp-H鍵活化與2-氯苯甲酸在80℃下發(fā)生酯化反應制備2-氯苯甲酸芐酯。通過該實驗，大學生不僅能掌握并鞏固回流、萃取、抽濾、色譜柱層析、旋蒸和干燥等操作技能，還能培養(yǎng)大學生的自主創(chuàng)新能力和團隊合作意識，為社會提供高素質(zhì)應用型人才和科研型人才。