持續腎臟替代聯合血必凈治療對膿毒癥炎癥介質和免疫指標影響的系統性分析

陳杰

（山東省新泰市人民醫院重癥監護室 新泰271299）

膿毒癥是感染引起的系統性炎癥反應，是重癥監護病房死亡的主要原因。全世界每年約有2 000萬膿毒癥患者，其死亡率為28%～50%。膿毒癥的診斷和治療已成為危重醫學的一個重要課題[1]。若膿毒癥沒有得到正確和迅速的治療，所有的器官都可能受到影響，而且任何一個器官衰竭都會增加死亡風險。若能找到一種有效的方法治療膿毒癥，就可以對患者進行早期干預，預防膿毒癥并發癥的發生。

持續腎臟替代治療（CRRT）是一種體外循環技術，常用于膿毒癥患者的治療。CRRT通過一根深靜脈導管將血液從患者體內轉移到過濾器中，該過濾系統不斷穩定地將毒素和多余的水分排出，凈化后的血液通過深靜脈導管返回患者體內[2]。CRRT被廣泛用于處理嚴重膿毒癥或感染性休克時的急性腎功能損傷和細胞因子的清除[3]，可改善嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者的預后。

血必凈是以紅花、赤芍、當歸、川芎、丹參等中藥為主要成分的中草藥復方制劑，主要功效包括解毒、滋補、抗菌、抗病毒、補氣血、活血化瘀。此外，該藥可以抑制大部分炎癥介質和內毒素，幫助機體恢復正常的免疫功能[4]。多項證據表明血必凈注射液有改善膿毒癥危重患者預后的作用[5]。本研究系統性分析CRRT聯合中藥血必凈治療中國人群膿毒癥的療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入標準 本研究中，納入的標準實驗為五個隨機對照試驗。研究對象為根據國際膿毒癥定義[6]的膿毒癥患者（包括嚴重膿毒癥和膿毒癥休克）。治療分組包括連續性腎臟替代聯合血必凈組和血必凈組。觀察指標包括炎癥介質和免疫指標，如CD3+、CD4+、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞（WBC）。

1.2 排除標準 嚴重基礎疾病無法治愈者、妊娠期及哺乳期者，長期用免疫抑制劑或免疫功能低下者，年齡＜18歲或＞80歲者，原有慢性腎功能不全者，腎前性或腎后性原因導致的可逆性急性腎損傷（AKI）者，因放棄治療、轉院等原因致治療中斷者。沒有兩組之間比較的、信息不完整的文獻，不符合納入標準。

1.3 數據檢索 通過閱讀摘要納入和排除文章。檢索發表時間為1979年1月～2019年6月，比較血必凈組與連續性腎臟替代聯合血必凈組治療膿毒癥的隨機對照研究。具體檢索方法：檢索PubMed（1990～2019.06）、萬方數據（1990～2019.06）、CNKI（1979～2019.06）、CENTRAL（1998～2019.06）。使用醫學主題標題（MeSH）詞和布爾策略的文本詞進行搜索，并對以下3類進行交叉搜索：（1）血液凈化方式：“血液濾過、腎臟替代治療或血液凈化”；（2）疾病：“敗血癥、感染、感染性休克、全身性炎癥反應綜合征、SIRS、多器官功能障礙綜合征或MODS”；（3）其他相關：“結局、重癥監護病房、ICU、危重病人或預后”。這些限制是“人性的”。本研究將文章的類型限制在隨機對照試驗中，只包括18歲以上的成年人，因為兒童膿毒癥在感染病因和宿主反應方面是不同的。所有相關研究的參考書目和最近的綜述文章都被掃描以確定額外的引用。在排除明顯不相關的出版物之后，根據預先定義的納入標準，對可能符合條件的文章進行進一步的全文篩選。分歧以協商一致方式解決。

1.4 選定文獻的質量評價 質量評價采用5.3 Cochrane審稿人手冊《RCT質量標準》中對隱蔽性和致盲性的描述。

1.5 數據提取和統計處理 基本資料包括第一作者、發表年份、膿毒癥治療和病例數。觀察指標包括炎癥介質和免疫指標，如CD3+、CD4+、IL-6、TNF-α、WBC。統計數據采用RevMan 5.3軟件包進行提取。相對風險和95%置信區間用于二進制數據，標準平均差和95%可信區間用于連續數據，測試水平α=0.05。使用漏斗圖來評估是否存在發表偏倚。由于所涉及的隨機對照試驗研究較少，因此無法使用漏斗圖來評估發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果及偏倚風險 根據預定義的檢索策略，共納入了5項隨機對照研究[7～14]，患者399例。連續性腎臟替代聯合血必凈組共213例，血必凈組共186例。偏倚風險見圖1～圖2。

圖1 偏倚風險綜述

圖2 偏倚風險圖

2.2 炎癥介質和免疫指標比較

2.2.1 CD3+3個研究報告了該指標，各研究間有異質性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示兩組治療膿毒癥免疫指標CD3+水平比較，無顯著性差異[SMD=6.96，95%CI （-2.35，16.27），P=0.14]。見圖3。

2.2.2 CD4+4個研究報告了該指標，各研究間有異質性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示CRRT聯合血必凈治療膿毒癥患者 免 疫 指 標CD4+升 高 [SMD=2.77，95%CI（0.92，4.62），P=0.000 3]。見圖4。

圖4 連續性腎臟替代聯合血必凈組同血必凈組治療后CD4+水平比較

2.2.3 IL-6 3個研究報告了該指標，各研究間無異質性（P=0.80，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示CRRT聯合血必凈治療膿毒癥患者炎癥介質IL-6降低[SMD=-18.53，95% CI（-21.27，-15.80），P＜0.000 01]。見圖5。

圖5 連續性腎臟替代聯合血必凈組同血必凈組治療后IL-6水平比較

2.2.4 TNF-α 5個研究報告了該指標，各研究間有異質性（P＜0.000 1，I2=86%），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示CRRT聯合血必凈治療膿毒癥患者TNF-α降低[SMD=-1.94，95% CI（-2.59，-1.30），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 連續性腎臟替代聯合血必凈組同血必凈組治療后TNF-α水平比較

2.2.5 WBC 3個研究報告了該指標，各研究間無異質性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示CRRT聯合血必凈治療膿毒癥患者WBC降低 [SMD=-3.76，95% CI（-4.16，-3.35），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 連續性腎臟替代聯合血必凈組同血必凈組治療后WBC水平比較

3 討論

膿毒癥作為臨床上常見的危重癥，主要表現為微生物感染后所致的系統性炎癥反應。根據流行病學研究，我國每年膿毒癥的總發病率為288/10萬人，每年嚴重膿毒癥的發病率為270/10萬人，死亡率為26%。包括發達國家在內，全世界每年約有3 150萬例膿毒癥病例和1 940萬例嚴重膿毒癥病例，這可能導致530萬例死亡[15]。其主要特征是患者體內會分泌大量炎癥介質，使患者經歷一個免疫抑制階段，導致機體對病原體的易感性顯著提升[16]。

炎癥介質在膿毒癥中發揮非常重要的作用，包括TNF-α、IL-6。TNF被發現是活化巨噬細胞/單核細胞和NK細胞的強效刺激物，它還誘導產生選擇素、血小板活化因子和細胞內黏附分子（ICAM），介導中性粒細胞向組織遷移[17]。TNF-α已經成為在膿毒癥中研究最多的促炎細胞因子，研究發現膿毒癥患者血漿TNF-α水平升高[18]。有研究發現血漿IL-6水平升高與膿毒癥的惡化和死亡率升高有關[19]。一項研究發現，白細胞數目的增多與新生兒膿毒癥相關。

在免疫學上，膿毒癥的特點是同時發生促炎和免疫抑制改變[20～22]。膿毒癥免疫抑制的一個顯著特征是早期淋巴細胞大量凋亡[23～25]。T細胞是一種淋巴細胞，與B細胞在適應性免疫中起著核心作用。T細胞有多種類型，如輔助性T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞等，每一種T細胞在整個免疫系統中都具有不同的特征和功能。CD3復合物是T細胞常見的表面標記物，是T細胞受體（TCR）-CD3復合物形成的重要組成部分。CD4 T細胞是淋巴細胞的亞群，在免疫保護中起重要作用。CD4 T細胞幫助B細胞成熟，激活細胞毒性T細胞和巨噬細胞，并通過釋放T細胞因子使中性粒細胞遷移到感染部位[26～27]。膿毒癥通過減少CD4 T細胞數量，降低宿主對感染的反應[28]。

持續性腎臟替代是膿毒癥的一種重要治療方式，因為它可以降低促炎介質的濃度，因此具有免疫調節作用。拯救膿毒癥指南建議使用持續性腎臟替代來促進血流動力學不穩定的膿毒癥患者的液體平衡。血必凈具有清熱涼血，促進氣血循環，排除有毒物質，緩解疼痛的作用。此外，血必凈還被用于治療全身炎癥反應綜合征、膿毒癥和多器官功能障礙綜合征。治療后持續性腎臟替代聯合血必凈組CD3+較血必凈組含量差異不大，而CD4+明顯升高。此外，治療后兩組致炎因子水平與治療前對比，差異顯著，而治療后持續性腎臟替代聯合血必凈組的IL-6、TNF-α以及WBC水平均顯著低于血必凈組。以上提示持續性腎臟替代聯合血必凈組的方案能夠獲得更好的免疫改善和清除炎癥介質作用。分析原因如下：（1）血必凈的主要功能是清熱解毒、活血化瘀。血必凈還可以調節機體的免疫狀態，減少內毒素的總積累和對細菌毒素的解毒作用，減少循環系統中氧自由基的總量，抑制炎癥介質的釋放量。（2）持續性腎臟替代可能通過非選擇性的體外清除（主要通過吸收細胞因子和其他介質）來降低炎癥反應，從而降低細胞因子瀑布反應的可能性。多種促炎細胞因子如白細胞介素和腫瘤壞死因子的減弱可能是血液凈化治療敗血癥的主要潛在機制。同時在一定程度上降低了對內皮細胞和血流動力學的影響，提高了患者抗炎介質的濃度，增強了細胞對內毒素血癥和菌血癥的反應能力，進一步恢復了血流動力學和免疫穩態。

綜上所述，膿毒癥患者采用持續性腎臟替代聯合血必凈治療，炎癥介質清除率和免疫指標提高程度明顯高于單純采用血必凈治療。