幾種常見天然化合物對ABCA1表達影響的研究進展

廖凌驍， 龔 朵， 周玉生， 唐朝克

(1.南華大學藥物藥理研究所 湖南省分子靶標新藥研究協同創新中心，湖南省衡陽市 421001；2.南華大學心血管疾病研究所 動脈硬化學湖南省重點實驗室 湖南省動脈硬化性疾病國際科技合作與創新聯合實驗室，湖南省衡陽市421001)

天然化合物具有結構多樣性和生物活性多樣性等特征。它們與潛在的靶分子相互作用從而能防治心血管疾病。三磷酸腺苷結合盒運轉體A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)是一種ATP依賴的細胞膜結合盒轉運蛋白。ABCA1在介導細胞膽固醇和磷脂流出和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)的生物合成中發揮重要作用。ABCA1參與的膽固醇逆向轉運是將多余膽固醇從外周組織轉移到HDL，最終運輸到肝臟進行膽汁酸合成和排泄，具有抗動脈粥樣硬化作用。

1 ABCA1的轉錄水平調控

1.1 柚皮素

柚皮素是一種天然有機化合物，具有抗炎和降低膽固醇的作用[1]。在THP-1巨噬細胞和人外周血中性粒細胞中柚皮素通過增加肝X受體α(LXRα)的mRNA表達來促進ABCA1 mRNA表達。柚皮素使載脂蛋白E(ApoE)-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積減少[2]。在M1型巨噬細胞中，柚皮素及其代謝產物柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸使ABCA1 mRNA水平增加，在M2型巨噬細胞中，僅柚皮素誘導ABCA1 mRNA表達上調。

1.2 綠原酸

綠原酸是一種酚酸，存在于多種雙子葉植物的葉和果實中，傳統上用作瀉藥。綠原酸通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)/LXRα途徑增加巨噬細胞ABCA1mRNA表達；降低ApoE-/-小鼠中甘油三酯、總膽固醇和LDL膽固醇水平，并減少動脈粥樣硬化斑塊面積。綠原酸及其提取物通過上調AMPK mRNA增加HepG2細胞中ABCA1[3]和CYP7A1的mRNA表達。綠原酸在RAW264.7巨噬細胞中通過激活SIRT1，促進ABCA1的mRNA表達從而抑制泡沫細胞的形成[4]。

1.3 葛根素

葛根素是中藥葛根中分離的具有擴冠作用的異黃酮類衍生物，具有退熱、鎮靜和使冠狀動脈血流量增加的作用，對垂體后葉素引起的急性心肌出血有保護作用。葛根素通過促進THP-1源性巨噬細胞AMPK激酶的磷酸化，上調LXRα和PPARγ的mRNA和蛋白水平，從而增加ABCA1 mRNA和蛋白表達促進膽固醇流出。葛根素具有提高肝激酶B1mRNA和蛋白水平，降低miRNA-7表達的功能，并通過miRNA-7、肝激酶B1和AMPK-PPARγ-LXRα-ABCA1途徑增加膽固醇流出[5]。

1.4 槲皮素

槲皮素是一種黃酮類化合物，存在于許多水果和蔬菜中。槲皮素通過抗炎和抗氧化作用降低冠心病的死亡率。槲皮素在THP-1細胞或RAW264.7細胞中均通過LXRα途徑增加ABCA1的mRNA和蛋白表達。在ApoE-/-小鼠中，槲皮素明顯增加膽固醇逆轉運效率[6]。槲皮素促進轉化生長因子激活激酶1磷酸化，從而誘導有絲分裂原激活激酶3/6磷酸化，進而增加p38的磷酸化，磷酸化后的p38促進特異性蛋白1和LXR結合到ABCA1的啟動子上，增強ABCA1的表達。

1.5 姜黃素

姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種二酮類化合物，傳統上用于治療炎癥，具有保護心臟功能[7]。姜黃素通過促進LXR與ABCA1啟動子的結合，上調ABCA1 mRNA和蛋白水平，從而增加J774A.1細胞中ApoA-I介導的膽固醇流出。在ox-LDL和姜黃素共同孵育的M1型巨噬細胞中，姜黃素促進膽固醇攝取和膽固醇流出，導致泡沫細胞形成減少，同時減少炎癥反應。

在THP-1巨噬細胞中，姜黃素可增加p-AMPK和p-SIRT1蛋白水平，上調LXRα、ABCA1 mRNA和蛋白水平。姜黃素通過抑制TLR4/NF-κB/miR33a信號通路來促進膽固醇外流，并減少泡沫細胞的形成和炎性因子的分泌[8]。姜黃素使ApoA-I介導的THP-1巨噬細胞中膽固醇流出增加[9]。

1.6 桑黃酮G

桑黃酮G是一種黃酮類衍生物，具有抗炎和神經保護等多種生物活性，傳統上用于治療各種肺部疾病[10]。在RAW264.7巨噬細胞中，桑黃酮G通過LXR途徑上調ABCA1的mRNA和蛋白水平。在高脂肪飲食的ApoE-/-小鼠中，桑黃酮G降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平、主動脈竇的病變面積變小，動脈粥樣硬化斑塊中的脂質沉積減少。在病變區，桑黃酮G可以減少巨噬細胞的含量但不影響平滑肌細胞或膠原蛋白的含量[11]。

1.7 三七總皂苷

三七總皂苷是從三七中提取的有效藥用成分，具有保護心腦血管的作用[12]。三七總皂苷可降低總膽固醇(TC)、游離膽固醇(FC)、膽固醇酯(CE)水平以及CE/TC值。三七總皂苷提高LXRα的mRNA水平，使LXRα基因啟動子轉錄激活，導致THP-1巨噬細胞ABCA1mRNA表達上調。三七總皂苷可以減少高脂飲食喂養的小鼠主動脈粥樣硬化斑塊，提高主動脈中LXRαmRNA和蛋白水平表達。

1.8 益母草堿

益母草堿取自唇形科植物細葉益母草的葉，或益母草、艾蒿益母草全草，常用作治療婦產科疾病。益母草堿通過抑制炎癥和氧化應激，減輕高脂飲食家兔動脈粥樣硬化斑塊[13]。益母草堿在THP-1巨噬細胞中通過PPARγ/LXRα途徑增加ABCA1和ABCG1 mRNA及蛋白水平增加，從而導致膽固醇流出增加。益母草堿對LXRα和PPARγ的mRNA和蛋白表達均有促進作用。在ApoE-/-小鼠中，益母草堿通過增加PPARγ、LXRα、ABCA1和ABCG1的表達，使主動脈根部的動脈粥樣硬化斑塊減少，血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇降低，HDL膽固醇增加[13]。

1.9 類胡蘿卜素

9-順式-β-胡蘿卜素通過激活RXR增加巨噬細胞中ABCA1的mRNA和蛋白水平使膽固醇流出增加。蝦青素是一種天然的類胡蘿卜素，常用作食物色素。蝦青素通過增加ABCA1啟動子活性，促進細胞中ABCA1的表達。蝦青素可促進ApoE-/-小鼠的膽固醇逆向轉運起到抗動脈粥樣硬化的作用[14]。番茄紅素是許多植物和光合微生物中最豐富的類胡蘿卜素色素。番茄紅素通過上調PPARγ和LXRα的mRNA及蛋白表達從而使ABCA1mRNA與蛋白的表達增加。

1.10 其他

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate EGCG)是綠茶中降低機體膽固醇含量的最重要的物質之一。在THP-1源性泡沫細胞中，EGCG通過激活Nrf2/Keap1途徑抑制TNF-α誘導的NF-κB激活，上調ABCA1的表達，促進細胞內膽固醇流出，起到抗動脈粥樣硬化的作用。

荷葉堿是荷葉中的一種阿樸啡型生物堿，有降血脂、抗自由基、抑制高膽固醇血癥和動脈硬化等功效，而且還具有抗有絲分裂的作用[15]。在THP-1源性巨噬細胞中，荷葉堿通過PPARγ/LXRα途徑上調ABCA1表達，促進膽固醇流出，減少細胞內脂質聚集[16]。

厚樸酚通過激活RXR提高巨噬細胞中ABCA1mRNA和蛋白的表達。白藜蘆醇具有保護心血管的作用，能增加LXRα和ABCA1表達[17]。芍藥醇增加LXRα和ABCA1表達、促進膽固醇流出。芍藥醇可激活LXRα，提高ApoE-/-小鼠ABCA1啟動子的活性、增加主動脈ABCA1和LXRα蛋白表達，使血清總膽固醇和甘油三酯水平降低，減少動脈粥樣硬化斑塊。

2 轉錄后水平調控

2.1 漢黃芩素

漢黃芩素取自唇形科植物黃芩根、滇黃芩根、半枝蓮根、夾竹桃科植物鱔藤(神葛)莖，具有降低甘油三酯的作用[18]。漢黃芩素呈劑量依賴性增加ABCA1蛋白水平和膽固醇的流出，減少巨噬細胞脂質蓄積。漢黃芩素增加ABCA1蛋白穩定性但并不影響其mRNA水平。黃芩素通過調節PP2B與ABCA1之間的相互作用，增加ABCA1蛋白的表達，進而調節細胞脂質蓄積[19]。

2.2 樺木酸

樺木酸是一種五環三萜化合物，是從黃樺樹和白樺樹的樹皮中提取的成分，用于治療炎癥性疾病。樺木酸通過降低IκBα和p65的磷酸化水平，下調miRN-33a/b，促進ABCA1的表達。樺木酸降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，提高膽固醇逆向轉運效率[20]。樺木酸可提高ApoE-/-小鼠中主動脈竇ABCA1蛋白的表達，減少主動脈和主動脈竇的病變面積。

2.3 黃芪多糖

黃芪多糖是從中藥黃芪中提取的主要活性成分，用于治療肝炎和調節免疫系統。在RAW264.7巨噬細胞中，黃芪多糖使ABCA1蛋白表達增加[21]。黃芪多糖提高ApoE-/-小鼠中ABCA1蛋白表達[22]，可能是由于抑制TNF-α誘導NF-κB p65核易位從而影響ABCA1的蛋白表達。

2.4 芍藥醇

芍藥醇具有抗炎和抗細胞增殖的特性。芍藥醇通過影響鈣蛋白酶來調控ABCA1的表達，在THP-1巨噬細胞中，芍藥醇可增加ABCA1蛋白水平，但mRNA水平無明顯變化[23]。芍藥醇可上調ABCA1蛋白水平，增加ApoE-/-小鼠中RAW264.7巨噬細胞的膽固醇流出，減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.5 薯蕷皂苷

薯蕷皂苷用于治療類風濕關節炎和慢性支氣管炎[24]。薯蕷皂苷元通過抑制miRNA-19b，上調THP-1巨噬細胞和MPM泡沫細胞ABCA1蛋白的表達從而促進巨噬細胞膽固醇流出，減少THP-1巨噬細胞中TC、FC、CE的含量。在ApoE-/-小鼠中，薯蕷皂苷使ABCA1的表達上調、膽固醇逆轉運增加、動脈粥樣硬化斑塊減少。

2.6 吳茱萸堿和吳茱萸次堿

中草藥吳茱萸一般用于治療高血壓，該藥含有吲哚喹唑啉生物堿。在THP-1巨噬細胞中吳茱萸堿直接與ABCA1結合，導致ABCA1的蛋白質水平提高，但mRNA水平無明顯變化[25]。在ApoE-/-小鼠中，吳茱萸堿降低血脂，使動脈粥樣硬化斑塊減少。吳茱萸堿可提高兔動脈粥樣硬化模型高密度脂蛋白水平，降低血清TC、TG、低密度脂蛋白含量。

吳茱萸次堿是吳茱萸中的另一種吲哚喹唑啉生物堿。吳茱萸次堿具有保護心血管、抗炎、減肥、抗癌等生物活性。在RAW264.7巨噬細胞、HepG2細胞和原代巨噬細胞中，吳茱萸次堿上調ABCA1和SR-B1的表達。吳茱萸次堿在肝細胞中直接與LXRα-LBD和LXRβ-LBD結合。吳茱萸次堿可減少ApoE-/-小鼠中動脈粥樣硬化斑塊面積，降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平。

3 小 結

本文總結了許多調節ABCA1表達和抗動脈粥樣硬化的天然化合物，絕大部分天然化合物都來自于傳統醫學上用于治療炎癥性疾病的藥物。這可能與激活LXR、PPARγ或AMPK和抑制NF-KB信號作用的分子機制有關，它們影響炎癥和巨噬細胞的脂質代謝。其中一部分化合物如姜黃素、樺木酸、吳茱萸次堿等已經有動脈粥樣硬化模型的體內研究，使得這些化合物更有前景。但這些化合物對ABCA1表達(如動脈粥樣硬化)的相關疾病治療的效果仍有待臨床研究。因此，進一步研究天然化合物對ABCA1與動脈粥樣硬化的影響，將為心血管疾病的預防和治療帶來更多的方案。