2017～2019年東營市兒童藥品不良反應回顧性分析

權勤波

藥品不良反應(adverse drug reactions,ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。我國兒童人口數量龐大,據第六次我國和東營市人口普查數據顯示,我國和東營市0～14 歲兒童分別有2.23 億和31.69 萬,分別占全國和全市總人口的16.60%和15.57%。與成人相比,兒童處在發育期,酶系統發育不完善、體液占體質量比例更大,導致藥物代謝與成人有較大差異,對藥物的敏感性也高于成人。同時不同年齡段兒童對于藥物劑量的需求和使用劑型的能力也存在顯著差異,因此兒童較成人更容易發生ADR［1］。此外,兒童無指征用藥、藥物濫用、缺乏兒童專用藥、用藥信息缺乏和兒童藥物臨床試驗開展難度大等問題導致兒童的用藥風險比成人高2 倍［2］,加上近年來層出不窮的兒童藥品不良事件,兒童安全用藥成為引發社會關注的熱點問題,加強對兒童ADR 的關注勢在必行［3］。本文對2017～2019 年東營市在國家ADR 監測系統中上報的兒童ADR 進行評價與分析,以期為促進兒童合理用藥,規避兒童用藥風險提供科學參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在國家ADR 監測系統中檢索東營市在2017 年1 月1 日～2019 年12 月31 日上報的＜14 歲兒童的ADR 報告,共獲得ADR 報告904 份,其中醫療機構上報901 份,經營企業上報3 份。

1.2 研究方法 對獲得的報告進行信息提取,分析患兒的基本情況(性別、年齡、既往史/家族史),藥品名稱、劑型和給藥途徑,累及系統/器官及臨床表現,聯合用藥情況,對原患疾病影響及ADR 轉歸情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0 統計學軟件對數據進行處理。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 檢索獲得兒童ADR 報告904 例,其中男535 例(59.18%),女369 例(40.82%)；其中嚴重報告52 例(5.75%),新的一般報告20 例(2.21%)。年齡分布：＜1 歲患兒占比最高(213 例,23.56%),患兒例數隨年齡增長而下降。見圖1。男性和女性患兒嚴重報告分別為27 例和25 例,不同性別患兒的嚴重者占比比較差異無統計學意義(χ2=1.203,P=0.273＞0.05)。有ADR 既往史和家族史的患兒分別為22 例(2.43%)和3 例(0.33%)。見表1。

圖1 患兒性別和年齡分布折線圖

表1 904 例患兒ADR 既往史和家族史情況分析(n,%)

2.2 藥品名稱、劑型和給藥途徑 904 例兒童ADR報告共使用藥品1105 種,包括懷疑用藥923 種和并用藥品182 種。在兒童ADR 懷疑用藥中,前10 位藥品均為抗菌藥物注射劑,注射用頭孢曲松鈉(99 例,10.73%)和注射用乳糖酸紅霉素(97 例,10.51%)的構成比最高。見表2。

表2 兒童ADR 懷疑用藥前10 位藥品分析(n,%)

在兒童ADR 懷疑用藥中,藥品劑型排在前5 位的是：注射劑(778 例,84.29%)、顆粒劑(37 例,4.01%)、片劑(26 例,2.82%)、混懸劑(17 例,1.84%)和吸入劑(11 例,1.19%)。904 例兒童ADR 報告中給藥途徑排在前5 位的是：靜脈注射757 例(83.74%),口服98 例(10.84%),吸入給藥和肌內注射均為14 例(1.55%),外用6 例(0.66%)。見表3。

表3 兒童ADR 懷疑用藥藥品劑型和兒童ADR 報告給藥途徑分析(n,%)

2.3 累及系統/器官及主要表現 904 例ADR 報告中,共有ADR 表現1747 例次。ADR 表現最多的是皮疹(468 例,26.79%),其次為瘙癢(342 例,19.58%)、惡心(139 例,7.96%)和嘔吐(106 例,6.07%)。累及系統/器官最多的是皮膚及其附件損害(1000 例,57.24%),其次為胃腸損害(480 例,27.48%)。見表4。

表4 累及系統/器官及ADR 表現(n,%)

2.4 聯合用藥情況、對原患疾病影響及ADR 轉歸情況 177 例(19.58%)患兒存在聯合用藥情況,其中二聯用藥153 例(16.92%),三聯用藥24 例(2.65%)。ADR 對原患疾病影響不明顯884 例(97.79%),病程延長19 例,病情加重1 例。ADR 轉歸結果中,痊愈415 例(45.91%),好轉485 例(53.65%),未好轉1 例(0.11%),不詳3 例(0.33%)。

3 討論

3.1 性別、年齡和ADR 的關系 患兒性別在嚴重報告上的分布沒有顯著性差異,說明患兒性別不是ADR嚴重程度的主要影響因素。在ADR 患兒年齡分布中,患兒例數隨年齡增長整體呈下降趨勢。兒童處在生長和發育階段,其主要系統和器官,特別是免疫系統的生理功能尚未成熟,因此易受外部環境影響而患病。同時,兒童肝腎功能尚在發育之中,缺乏代謝藥物所需的各種酶,相對成人而言藥物清除能力較低,更易對各類藥物產生不良反應。隨著兒童年齡的增長,其免疫系統及肝、腎等各器官功能不斷成熟,抵御外部環境侵襲和對藥物的清除能力持續增強。因此ADR 患兒數量隨年齡增長而下降。

3.2 藥品劑型、給藥途徑和ADR 的關系 兒童ADR前10 位的用藥均為化學藥品注射劑。注射劑和靜脈注射成為引發兒童ADR 最主要的藥品劑型和給藥途徑,二者占比均＞80%,占據數量上的絕對優勢。與《國家ADR 監測年度報告(2019 年)》相比,靜脈注射、口服給藥引發的兒童ADR 占比(83.74%和10.84%)明顯高于和低于靜脈注射、口服給藥引發的總人群ADR占比(58.09%和32.5%)；注射劑引發的兒童ADR 占比(84.29%)明顯高于注射劑引發的總人群ADR 占比(63.30%)［4］。究其原因,兒科的臨床用藥劑型和給藥途徑以注射劑和靜脈滴注最為常見。同時,采用靜脈滴注給藥時,藥物成分可直接進入血液循環,血藥濃度升高,對兒童機體產生刺激,從而可能導致不良反應［5］。

3.3 累及系統/器官及主要表現和藥品的關系 前10 位的ADR 表現可分為皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性皮炎)和胃腸道損害(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸道反應)兩大類,而皮膚及其附件損害和胃腸道損害分別是靜脈注射和口服給藥的ADR 主要表現形式,表明本研究兒童ADR 累及的系統/器官、ADR 表現及給藥途徑的排序具有一致性。皮膚是人體最大的器官,有豐富的免疫效應細胞,易發生變態反應,其特點是非預期性,時間關系確切,直觀易見［6,7］。兒童ADR 前10 位的藥品均為抗菌藥物注射劑,表明抗菌藥物是引起兒童ADR 的最主要藥品類型,主要與抗菌藥物在兒科的不規范使用有關。表明抗菌藥物用于兒童時存在較為普遍的不合理應用,這需要藥學和質控部門加強與臨床科室的協調和監督,從而促進抗菌藥物在兒科的合理應用。

4.4 降低兒童ADR 發生率的建議 在對東營市兒童ADR 相關數據進行分析的基礎上,為有效降低兒童ADR 發生率,本研究據此提出以下建議：①從加強兒童用藥使用和監測入手,藥品監管部門、衛生行政部門、ADR 監測機構和醫療機構應加強對兒童ADR 的監測工作,特別是有針對性地開展主動監測,及時掌握和分析兒童用藥中存在的不合理現象,定期公開兒童ADR 相關信息［8］,并據此修訂藥品說明書；②從兒童用藥的研發入手,鼓勵科研機構和生產企業開展兒童專藥的研發,制訂和完善兒童用藥的相關標準,從藥品的角度降低兒童ADR 的發生率；③從規范持有人行為入手,藥品上市許可持有人應嚴格遵守法律法規,撰寫和修訂藥品說明書,對于兒童藥品的使用劑量、注意事項、不良反應、禁忌證等應進行詳盡確切的說明；④從加強兒童合理用藥的認知入手,提高醫務人員和藥師對兒童合理用藥的知識儲備,增強對兒童合理用藥的宣傳培訓力度,提高公眾對兒童合理用藥的關注度和理解力。