參麥注射液對老年瓣膜置換術患者圍術期脂氧素A4及肺氧合功能的影響

魏利娟,陳小莉,郭仲輝,馬亞飛

(河南科技大學臨床醫學院，河南科技大學第一附屬醫院，洛陽 471000)

體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)可誘發全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，過度的炎性反應可導致CPB術后肺損傷。急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是CPB后常見的并發癥，病死率約為15%～33%[1]。ALI發生時，激活的中性粒細胞和促炎癥細胞介質如不能得到及時清除，將會導致組織損傷、肺水腫和氣體交換障礙[2-3]。脂氧素(lipoxins，LXs)是花生四烯酸的脂氧化酶類代謝產物，通過拮抗中性粒細胞趨化、黏附及調節炎癥細胞因子發揮抗炎作用。脂氧素A4(lipoxin A4，LXA4)是LXs中最具特征的一員，為LXs中主要的促炎癥消退介質，被譽為炎性反應的“剎車信號”[4]。參麥注射液是臨床常用的中藥制劑，具有益氣固脫、養陰生津、生脈的功效。研究顯示[5-7]，在成人CPB中具有清除氧自由基、改善微循環、抑制促炎癥因子的表達等作用，但對CPB期間促炎癥消退介質LXA4釋放的影響目前鮮見報道。本研究通過參麥注射液對老年瓣膜置換術患者圍術期促炎癥消退介質LXA4等介質及肺氧合功能的研究，探討其肺保護效果及可能的機制，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月～2020年6月本院CPB下擬行心臟瓣膜置換術的患者42例，按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組21例。其中，男性23例，女性19例；年齡60～75歲，平均年齡(68.18±6.80)歲；體重55～73 kg，平均體重(63.83±7.99) kg；單瓣置換31例，雙瓣置換11例。兩組患者一般資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核批準(倫理批件號：2021-03-B029)，患者或家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：① 心臟瓣膜置換術患者。② 左室射血分數≥40%，近1個月內未發生心肌梗死等意外者。③ 無肝、腎功能不全及凝血功能障礙者。④ 美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級者。

排除標準：① 術中二次轉機、試驗期間死亡者。② 術前肺功能障礙及急性肺損傷者。③ 近期使用過激素、非甾體抗炎藥及免疫調節藥物者。

1.2 治療方法

患者入室后監測心率、血氧飽和度及橈動脈血壓，依次靜脈注射咪達唑侖注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20143222，規格10 ml∶50 mg)0.05～0.1 mg/kg、依托咪酯乳狀注射液(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，規格10 ml∶20 mg)0.15～0.3 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054172，規格2 ml∶100 μg(按C22H30N2O2S計)]1.5～3.0 μg/kg和注射用苯磺順阿曲庫銨[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，規格10 mg(按C53H72N2O12計)]0.3 mg/kg行麻醉誘導。氣管插管后，機械通氣潮氣量7～8 ml/kg、通氣頻率10～13次/min、呼氣末正壓3～5 cmH2O、氧流量1.5 L/min、吸入氧濃度0.6，血氣分析調節呼吸參數，使PaCO2維持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持采用靜-吸復合麻醉，持續泵注注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，規格1 mg(按C20H28N2O5計)]0.25～0.5 μg/(kg·h)、丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液(Fresenius Kabi Deutschland GmbH，國藥準字HJ20191011，規格20 ml∶0.2 g)4～6 mg/(kg·h)、注射用苯磺順阿曲庫銨[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，規格10 mg(按C53H72N2O12計)]0.15～0.3 mg/(kg·h)，間斷吸入1%～2%吸入用七氟烷(上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20070172，規格120 ml)，于切皮前、關胸前靜注枸櫞酸舒芬太尼注射液1～2 μg/kg。全身肝素化，使激活全血凝血時間(activated coagulation time，ACT)>480 s后建立CPB，阻斷上下腔靜脈時停止呼吸，CPB期間靜態膨肺。CPB采用S5體外循環機(德國Stockert公司)、希健-Ⅰ型膜肺氧合器(西京醫療用品有限公司)，灌注流量50～100 ml/(kg2·min)，轉流中維持平均動脈壓50～80 mmHg，血細胞比容(Hct)23%～28%，溫度32～34 ℃。復溫后泵入鹽酸多巴胺注射液(上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021174，規格2 ml∶20 mg)、硝酸甘油注射液(北京益民藥業有限公司，國藥準字H11020289，規格1 ml∶5 mg)等血管活性藥，開放上下腔靜脈后恢復通氣。當患者體溫36.3 ℃～37.2 ℃，Hct超過25%，循環穩定后脫離CPB，停機后給予硫酸魚精蛋白(上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022004)以1～1.2∶1比例中和肝素。研究組麻醉誘導插管后CPB轉機前將參麥注射液(河北神威藥業有限公司，國藥準字Z13020889，規格每瓶裝100 ml)0.6 ml/kg加入250 ml生理鹽水緩慢靜滴，同時CPB預充液中加入參麥注射液0.6 ml/kg。對照組在同期給予等容量的生理鹽水。

1.3 檢測方法及觀察指標

① 分別于麻醉誘導前(T1)、CPB停機時(T2)、停機后2 h(T3)、6 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)采集全血測定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-10和LXA4水平。TNF-α、IL-8和IL-10檢測試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，LXA4檢測試劑盒購自美國RD公司。② 計算各時點肺泡-動脈血氧分壓差(alveolar arterial oxygen differential pressure，PA-aDO2)、呼吸指數(respiratory index，RI)和氧合指數(oxygenation index，OI)：PA-aDO2=(標準大氣壓-飽和水汽壓)×FiO2-PaO2-(PaCO2/0.8)，RI=PA-aDO2/PaO2，OI=PaO2/FiO2，測定值按矯正值=實測值×(術前Hct值/采樣時Hct值)。③ 記錄CPB時間、主動脈阻斷時間、機械通氣時間及重癥監護治療病房(ICU)駐留時間等。④ 比較兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者性別、年齡、體重、主動脈阻斷時間以及CPB時間比較無統計學差異(P>0.05)；與對照組比較，研究組機械通氣時間、ICU停留時間更短(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時點LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10的比較

與T1時相比，LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10血清濃度在T2～5時點均升高(P<0.05)；促炎癥細胞因子IL-8、IL-10和促炎癥消退介質LXA4于T2時達到高峰后逐漸下降，于T5時再次升高(P<0.05)；促炎癥因子TNF-α濃度于T3時達到高峰后逐漸下降，于T5時再次升高(P<0.05)。T2～5時研究組TNF-α和IL-8水平低于對照組，LXA4和IL-10水平高于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時點LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10比較

與T1相比，a:P<0.05；與對照組相比，b:P<0.05

2.3 兩組患者不同時點PA-aDO2、RI、OI和PaCO2的比較

與T1時比較，T2～5時PA-aDO2、RI升高(P<0.05)，OI降低(P<0.05)；T2～5時研究組PA-aDO2、RI低于對照組，T3～5時研究組OI高于對照組(P<0.05)；兩組不同時點PaCO2變化無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間點PA-aDO2、RI、OI和PaCO2的變化比較

與T1相比，a:P<0.05；與對照組相比，b:P<0.05

3 討論

心內直視手術后的肺損傷主要與CPB誘發的SIRS及缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)兩大因素有關。SIRS是誘發CPB術后肺損傷的首要因素，IRI是誘發肺損傷的關鍵因素。炎性反應激活大量白細胞和內皮細胞并釋放化學介質，使IRI加重；而IRI釋放更多的炎癥介質，加劇了SIRS的損傷。TNF-α、IL-6、IL-8等是SIRS主要的急性期促炎性反應介質，研究顯示肺臟是炎性因子釋放的主要臟器，中性粒細胞(polymorph nuclear cell，PMN)的激活程度與TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平密切相關，同時也反映了CPB后SIRS的嚴重程度[8-9]。過度的炎性反應可導致CPB術后ALI，輕者僅表現出亞臨床癥狀，重者可致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和死亡，嚴重影響患者預后[10-11]。

參麥注射液由人參、麥冬組成，人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等為其有效成分。方中人參大補元氣、固脫生津而安神；麥冬養陰生津、清心除煩，兩藥合用具有益氣固脫、養陰生津、生脈等功效。研究顯示[5-7]，參麥注射液具有改善微循環、提高組織細胞對缺血缺氧的耐受性；抑制促炎癥因子的表達，調節促炎、抗炎癥因子之間的平衡作用。本研究顯示與T1時相比，TNF-α和IL-8水平在T2～5時均升高，且研究組TNF-α和IL-8水平低于對照組，IL-10水平高于對照組，提示參麥注射液能有效抑制CPB期間SIRS與IRI引發的促炎癥因子TNF-α和IL-8等的過度釋放，促進抗炎癥因子IL-10的釋放，有效調控炎性反應，從而減輕CPB后肺損傷，這與以往研究結果相符[5]。細胞因子血漿水平的變化與其CPB時間、主動脈阻斷時間成正相關；研究顯示[12]，TNF-α和IL-8等炎癥因子在CPB后2 h出現第1次高峰，18～24 h出現第2次高峰，48 h后基本降至正常水平，故本文選擇T1～6時點作為觀察時點。

研究表明，肺部炎性反應的發生、發展和消退過程與促炎、抗炎癥因子以及促炎癥消退介質等多種細胞介質相關[13-16]。LXs是花生四烯酸的脂氧化酶類代謝產物，LXA4是LXs中最具特征的一員，其抗炎作用與拮抗PMN趨化、黏附及調節炎癥因子有關，為主要的促炎癥消退介質，被譽為炎性反應的“剎車信號”[4]。其機制可能作用于蛋白激酶C、酪氨酸激酶信號轉導及轉錄激活蛋白信號通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、核轉錄因子(nuclear transcription factor，NF-κB)等多種炎性信號通路，抑制炎癥因子的釋放和功能，抑制炎癥部位PMN的聚集，促進單核巨噬細胞的趨化及其對凋亡PMN的清除，調節促炎/抗炎癥因子的平衡；且可作用于樹突狀細胞、T淋巴細胞等發揮免疫調節作用；另外還可減少NO和氧自由基的生成，減輕臟器IRI[17-19]。本研究顯示，與T1時比較，促炎癥消退介質LXA4于CPB停機時達到高峰后逐漸下降，于停機后24 h時再次升高(P<0.05)；T2～5時點LXA4水平高于對照組。表明CPB期間患者血清LXA4水平與IL-10、TNF-α和IL-8等炎癥因子密切關聯，SIRS發生的同時也伴隨著機體抗炎和促炎消退介質迅速的生成；參麥注射液可增強CPB后促炎消退介質LXA4的生成，有助于肺臟等器官炎癥消退和組織的修復，使機體內環境回歸穩態。其機制可能與人參皂苷抑制核轉錄因子NF-κB的激活，維持血管內皮細胞的穩定；抑制NF-κB介導的全身炎性反應的多個環節，抑制炎癥因子的過度表達、調節促炎/抗炎癥因子之間的平衡有關[5-6]。有研究提示[20],人參皂苷還能減輕細胞免疫的抑制狀態，提高細胞免疫功能；麥冬中的人參皂苷和麥冬皂苷能清除氧自由基、抑制脂質過氧化、增強機體自身抗氧化功能[21]。此外，參麥注射液增強LXA4的生成機制可能還與其改善微循環、提高細胞免疫功能、抑制氧化應激、改善肺IRI等有關。

臨床判斷肺換氣和氧合功能常用的指標為PA-aDO2、RI和OI，PA-aDO2和RI數值越大表明換氣功能和氧合功能越差，三者可反映CPB術后肺損傷的程度。本研究顯示，T2～5時點研究組PA-aDO2和RI低于對照組，T3～5時點研究組OI高于對照組(P<0.05)；與對照組比較，研究組機械通氣時間、ICU停留時間縮短(P<0.05)。提示參麥注射液能改善CPB后肺氧合功能，產生肺保護效應，且有助于改善預后。其機制可能與其抑制炎癥因子的過度表達、促進抗炎癥因子和促炎癥消退介質的釋放、促進SIRS的消退等有關。本試驗未能觀察到參麥對其他促炎癥消退介質釋放的影響，有待于今后進一步研究。

綜上所述，參麥注射液用于CPB下老年瓣膜置換術患者圍術期，可抑制促炎癥因子TNF-α和IL-8水平升高，同時增強抗炎癥因子IL-10和促炎癥消退介質LXA4的釋放，促進全身炎性反應的消退，減輕CPB術后急性肺損傷，有利于肺保護及改善患者預后。