關于申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系建設的探討

羅嵇寧 陳一飛 徐瑛

摘 要 在藥物臨床試驗中，申辦者是指負責臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、組織或機構，其是藥物臨床試驗的主要受益人，因此也是最有動力對臨床試驗進行良好質量管理的一方。新修訂的《藥物臨床試驗質量管理規范》中明確提出，“申辦者應當建立臨床試驗的質量管理體系”，并闡述了該質量管理體系應當涵蓋的內容。然而，目前尚無針對申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系建設的相關標準及指導原則。本文梳理國內外在法規層面上對申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系的要求，結合國內外藥物臨床試驗核查重點及發現的問題，借鑒藥物研發和生產環節質量管理體系，就申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系建設提出相關建議。

關鍵詞 藥物臨床試驗 質量管理體系 申辦者

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）13-0006-04

Discussion on the establishment of quality management system of drug clinical trial for the sponsor

LUO Jining， CHEN Yifei， XU Ying

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Sponsor is an individual， institution， organization or a company that takes on the responsibilities for the initiation， management， and financing of a clinical trial. As the ultimate body that takes final accountability of trial quality， the sponsor should try all their efforts to ensure the trial completed with high quality and meet regulatory requirement. The lately revised Good Clinical Practice （GCP） requires that the sponsors should establish a quality management system for clinical trials. Although GCP mentioned some of key elements of quality management system， there are no further details to guide how to build the quality management system. This article sorts out the requirements for the quality management system of drug clinical trial at home and abroad at the regulatory level， combines the key points and problems found in the verification of drug clinical trials at home and abroad， and draws on the quality management system of drug development and production and finally proposes relevant suggestions for the construction of the quality management system.

KEy WORDS drug clinical trial； quality management system； sponsor

在藥物臨床試驗中，申辦者是指負責臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、組織或機構，其職責涉及臨床試驗的全過程，對保證藥物臨床試驗的質量起著舉足輕重的作用。我國藥物臨床試驗的質量管理標準與國際標準不斷接軌。新修訂的《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice， GCP）[1]自2020年 7月1日起施行，其中明確提出了“申辦者應當建立臨床試驗的質量管理體系”。然而，目前尚無針對申辦者的臨床試驗質量管理體系建設的相關標準及指導原則。隨著新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[2]中有關藥品上市許可持有人制度的實施，越來越多的新興藥品研發機構和科研人員將作為申辦者提出藥品的注冊申請，但因他們相對缺乏對藥物臨床試驗的質量管理經驗，致使難以建立起有效的藥物臨床試驗質量管理體系。本文基于國內外相關法規要求，就申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系建設的內容和方法進行探討。

1 相關法規對申辦者職責的要求

1.1 國際人用藥品注冊技術要求協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH）的藥物臨床試驗相關指南

ICH的主要目標是協調全球藥品注冊和監管系統的標準化，協調各國的藥品注冊技術指南及要求，保障藥物研發的安全性、有效性和質量，提高藥品注冊效率，以幫助新藥更快地走向市場，使患者得到及時的治療。我國藥品監管部門已于2017年6月加入ICH，并在2018年成為其管理委員會成員。ICH的系列指導原則中與藥物臨床試驗相關的主要是“E”（efficacy，有效性）模塊[3]，后者共含17項指南，其中GCP（ICH-GCP）即是其中的E6指南。17項指南中僅E6指南是用于指導在藥物臨床試驗過程中明確各參與方職責的，且其特別強調了研究者、倫理委員會和申辦者的職責與規范。其余16項指南主要用于指導申辦者在藥物臨床試驗過程中進行科學的設計、數據收集和結果報告等。ICH-GCP中明確指出：“申辦者應當建立一個體系來管理臨床試驗過程中所有階段的質量，質量管理體系應使用基于風險的方法?！?/p>

1.2 我國的GCP

我國新修訂的GCP中引入了近年來全球藥物臨床試驗領域的新概念和新技術，如基于風險的質量管理、電子數據管理等，同時對申辦者、研究者和倫理委員會等臨床試驗各參與方的責任和操作作出了更加明確和細化的規定。

我國GCP中對申辦者要求的前3條可看作是申辦者的核心職責：①申辦者應當將保護受試者的權益、安全和臨床試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮；②申辦者應當建立臨床試驗的質量管理體系，申辦者的臨床試驗質量管理體系應當涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的設計、實施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔；③申辦者基于風險進行質量管理[1]。這3條要求針對的都是申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系，考察的是該質量體系對受試者保護和數據可靠性的保障能力。如何評估與監管申辦者是否建立起涵蓋臨床試驗全過程的基于風險的質量管理體系，是落實申辦者的藥物臨床試驗主體責任的關鍵。

2 藥物臨床試驗現場核查中發現的申辦者相關缺陷分析

2017—2020年，美國FDA在對申辦者進行的藥物臨床試驗現場核查中發現的主要問題是：①未選擇符合資質要求的研究者和（或）監查員，未能實施有效的監查以保證臨床試驗的執行符合預定方案；②未保留足夠的記錄，缺乏對在研藥品的管理，財務披露不夠；③未提交申請就開展臨床試驗[4]。導致出現上述問題的原因很多，包括GCP意識不強、選派了不合格的監查員、風險評估不足、對研究機構人員的培訓未到位等。申辦者可從自身角度出發，考慮這些問題發生的深層次原因，持續改進臨床試驗的設計與運行，提高藥物臨床試驗的質量。

我國尚未進行過專門針對申辦者的藥物臨床試驗相關核查。不過，在藥品上市前的臨床試驗數據核查、項目注冊核查中，核查的關注重點已越來越多地從核查臨床試驗機構試驗操作的真實性、規范性向基于藥品審評需要的核查方向轉變，更加注重藥品審評所關注的關鍵性數據的可靠性，如期中分析、獨立數據監察委員會的職責、獨立醫療中心的影像學評估質量等在《藥物臨床試驗數據現場核查要點》[5]中未涉及的內容，但與臨床試驗數據可靠性相關的屬于申辦者職責的內容也是核查關注點。對于在藥品上市前臨床試驗項目現場核查中被發現的各種質量問題，申辦者和臨床研究機構應深入分析其發生原因，進一步完善自己的質量管理體系，保證臨床試驗的質量。

3 藥學研究和藥品生產質量管理體系要求對申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系建設的啟示

ICH的“Q”（quality，質量）模塊[6]主要與藥物的化學、生產和質量控制有關，但其中3項指南對藥物臨床試驗質量管理體系的建設也有借鑒意義。

3.1 Q8指南

Q8指南為藥品研發指南，用于指導如何通過有效的生產工藝設計來達到并持續保證藥品的質量和性能。Q8指南引入了質量源于設計的理念。藥物臨床試驗的質量也源于設計，這應成為臨床試驗質量管理體系建設的一個基本思想，通過前瞻性地識別可能會對某特定試驗的質量產生影響的關鍵點，采用科學的設計方法，并采取專注于預防（如通過試驗設計）和（或）減少重要錯誤（這些錯誤可能從實質上影響患者的安全或試驗數據的可靠性）的措施，將質量植入臨床試驗的設計和執行中。

3.2 Q9指南

Q9指南為質量風險管理指南，用于指導如何識別質量風險及進行風險管理。質量風險管理是質量管理方針、程序和規范在用于風險評估、控制、溝通和審查時的系統性應對。Q9指南引入的質量風險管理的理念也是目前藥物臨床試驗質量管理體系中基于風險的監查的理念的基礎。通過采取風險管理措施，能使有限的監查資源發揮最大的效能。

3.3 Q10指南

Q10指南為藥品質量管理體系指南，用于指導建立和維護一種受控制的狀態，以保證符合質量要求的藥品的實現和推動整個產品生命周期中的持續改進所需要的有效質量管理體系。Q10指南引入了全生命周期管理的理念，并提出了糾正和預防措施、持續改進的概念。這些思想也都應貫穿于藥物臨床試驗質量管理體系之中，尤其是在建立問題管理體系時。

4 對申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系建設的建議

申辦者/合同研究組織的藥物臨床試驗質量管理體系一般應根據ICH-GCP、我國新修訂的GCP和國際上通行的質量管理體系ISO9001中的核心框架、原則，融入如ICH Q8、Q9、Q10指南中質量源于設計、基于風險的質量管理等理念，依循ICH E模塊諸指南對臨床試驗設計、數據收集和結果報告的要求來建立并予以完善，其體現出的質量管理活動主要反映在人員配備、流程體系、風險管理體系和問題管理體系4大方面。

4.1 人員配備

藥物臨床試驗的實施人員須有較高的專業技能。申辦者需選用具有一定知識和具備一定技能的人員，并進行系統化的培訓。這也是ICH-GCP的要求，即“參與實施臨床試驗的每個人都應當在受教育、培訓和經驗方面有與完成其預定任務相符的資格”。申辦者的藥物臨床試驗項目團隊通常由臨床研究醫師、統計師、項目經理、監查員、數據管理員、藥物警戒人員和藥物供應人員等組成。根據臨床試驗期別和設計的不同，臨床試驗項目團隊也可包含其他專業人員，如藥理學專家、藥品注冊專家、醫學寫作人員等。此外，申辦者還需設立獨立的質量保證團隊，由該團隊對試驗項目質量管理的計劃和實施進行檢查，及時發現質量管理的不足或存在的風險，不斷完善質量管理。

申辦者的臨床試驗項目團隊的職責分工是質量管理的重要基礎，也是質量源于設計理念的體現?？蔀椴煌氊熢O定不同的獨立的資質要求，也可為不同職責所擔負的不同工作制定不同的專門的操作流程和系統化的培訓內容。職責分工有助于臨床試驗項目團隊成員充分運用自己的專業知識和技能，獨立完成預定的任務。

4.2 流程體系

標準操作流程（standard operation procedure， SOP）是流程體系的一個重要組成部分。除此之外，流程體系通常還包括政策、模板、指導性文件（working instruction）和工作輔助文件（job aids）等。

政策是指為實現預定目標而制定的一系列規章制度，其是管理的基石，在流程體系中的層級往往最高，且制定后很少會在短時間內發生改變。

SOP是指將某一工作的標準操作步驟和要求以統一的格式描述出來，用于指導和規范該工作。SOP通常圍繞某一工作任務來制定，其也可被用于人員培訓體系的建立。作為SOP的重要組成部分，很多SOP文件還會附上執行SOP所需的文件模板。

指導性文件是指為完成某一工作所推薦的原則或步驟，希望能被參照和遵守，但由于情況的多變和不確定性，并不強制要求完全遵守，如指導臨床試驗項目團隊設計橋接試驗以支持藥品在某地區上市注冊的文件等。

工作輔助文件在流程體系中的層級最低，主要是指為幫助完成類似工作任務而提供的參考，如某人員的工作經驗總結等。

以上流程文件共同組成了一個有機的流程體系，后者既可用于指導工作的開展和完成，也可用于人員培訓體系的建立。

4.3 風險管理體系

風險管理是質量管理體系中不可或缺的一環。我國GCP對申辦者如何開展基于風險的質量管理有明確要求：①制定臨床試驗方案時應當明確受試者保護措施和保證臨床試驗結果可靠的關鍵環節及數據；②分別從系統和項目層面識別風險；③對差錯的控制；④減少風險；⑤質量管理應當有記錄；⑥定期評估風險控制措施；⑦報告質量管理方法。

要實現上述要求，申辦者需在制定臨床試驗方案的同時就著手制定風險管理計劃。該計劃應是主要針對整項臨床試驗進行風險管理的計劃，而不是僅限于藥物警戒部門制定的保障受試者安全的風險管理計劃。受試者安全風險管理只是整項臨床試驗風險管理的一個組成部分。

在臨床試驗項目啟動前，需進行臨床試驗的風險識別，并形成風險清單。風險識別既可借鑒以往臨床試驗的經驗，也可根據分析此次臨床試驗方案獲得。識別各風險后，下一步就應進行風險的分析和評估，主要是分析該風險發生的可能性和影響，然后再根據分析結果對風險進行分類管理。對發生可能性和影響都大的風險，需進行重點管理，預先制定風險應對計劃，包括如何降低風險發生的可能性，以及風險發生后應采取的緊急應對措施。

監查也應基于風險進行，并根據風險等級決定是否需調整監查的頻率和內容。風險等級的評估可參考以往的歷史數據，但必須結合當下的實際情況。基于風險的監查是監查、監管的發展趨勢。不過，它的實施需有一些重要前提，包括申辦者能夠建立成熟且完善的風險監測和評估體系，臨床研究機構對臨床試驗的質量管理有正確的認識，GCP的施行已獲得廣泛認同并有一定的經驗等。

4.4 問題管理體系

問題管理主要包括重大問題的識別、報告、原因分析、糾正和預防措施的實施等。申辦者在以往臨床試驗項目的開展過程中會發現（或接受核查后被告知）自身存在的很多問題，故應建立一個有效的問題管理框架以改進重大問題的發現、調查/評估和溝通機制，進而幫助建立起一個與問題的影響分析相匹配的有效的糾正和預防措施流程。一個有效的問題管理框架的存在可加強風險管控能力，并通過預測性分析推動風險管理體系的持續改進。

發現問題后的行動和持續改進也反映了申辦者的質量管理水平。例如，一個能夠識別問題并快速應對的申辦者，若其缺乏對問題，特別是需用一定時間才能解決的問題其深層次原因的長期行動，說明該申辦者的管理存在缺陷或是資源配置不足，只能應對眼前或短期問題。若對問題的長期行動得不到落實，必將導致更多的重大問題的產生。

5 結語

綜上所述，由于申辦者是藥物臨床試驗的主要受益人，因此也是最有動力對臨床試驗進行良好質量管理的一方。良好的申辦者的藥物臨床試驗質量管理體系并不取決于雇請了多少資深專家，反而其應是一個不過分依賴于個人的管理體系，具體應由資源（人力、財力）、角色和職責（通常體現為具有清晰的組織結構和專業分工、豐富經驗和較高能力的專業人員、系統化的人員培訓體系）、完善的流程（通常體現在已建立的SOP文件中）、合作伙伴關系（通常體現在與合作方的明確的職責分工和日常監管體系上），以及風險管理（通常體現為臨床試驗項目的風險管理計劃）、問題管理（通常體現為問題管理流程）等組成。

目前，隨著我國醫藥產業的快速發展，國內開展的藥物臨床試驗數量逐年增加。同時，在我國藥品審評審批制度改革的大背景下，各類新藥研發企業也如雨后春筍般不斷出現。從申辦者的角度建立藥物臨床試驗質量管理體系，無論對提高藥物臨床試驗的數據可靠性，還是保障受試者的安全，都是必要和必需的。

參考文獻

[1] 國家藥監局， 國家衛生健康委. 藥物臨床試驗質量管理規范[EB/OL]. （2020-04-23） [2021-03-29]. http：//www.gov.cn/ zhengce/zhengceku/2020-04/28/5507145/files/2abe47c8a1c6 4bc4b21a3a78389c25e7.doc.

[2] 中華人民共和國藥品管理法[EB/OL]. （2019-08-26）[2021-03-29]. http：//www.gov.cn/xinwen/2019-08/26/ content_5424780.htm.

[3] ICH. Efficacy guidelines [EB/OL]. [2021-03-29]. https：// www.ich.org/page/efficacy-guidelines.

[4] FDA. Bioresearch Monitoring （BIMO） fiscal year 2020 metrics [EB/OL]. [2021-03-29]. https：//www.fda.gov/ media/145858/download.

[5] 國家食品藥品監督管理總局. 藥物臨床試驗數據現場核查要點[EB/OL]. （2015-11-10） [2021-03-29]. https：//www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/images/ MjAxNcTqMjI4usW5q7jmuL28i5kb2N4.docx.

[6] ICH. Quality guidelines [EB/OL]. [2021-03-29]. https：//www. ich.org/page/quality-guidelines.