以肥大細胞瘤為表現的嬰兒皮膚型肥大細胞增多癥一例

柳 莉 譚 靜 賀希格圖 王百靈 齊寶鵬 郭靖雪 木其日

1內蒙古國際蒙醫醫院皮膚科，呼和浩特，010020；2內蒙古醫科大學，呼和浩特，010110

臨床資料患兒，男，5 個月。右側下肢伸側反復浸潤性紅斑、水皰5個月來診。患兒自出生后發現其右小腿伸側一淡紅色丘疹，隨患兒生長皮損逐漸增大，搔抓后表面出現水皰。曾自行應用紅霉素軟膏等外用藥物，皮損未見好轉。父母均健康，患兒無發熱、腹痛、惡心、嘔吐等系統癥狀，家族中無類似疾病患者。患兒足月生產，出生時身高體重正常，系統查體均未見異常。體格檢查：發育正常，營養良好，肝、脾及全身淋巴結無增大，胸廓、脊柱等骨骼無畸形，外生殖器未見異常。皮膚科檢查：右下肢伸側可見2 cm×1.5 cm高出皮面的紅褐色斑塊，表面皮紋明顯呈橘皮狀(圖1)，皮損基底紅色，邊界大致清楚，質地中等，輕度浸潤感，皮損右側可見水皰形成，Darier 征(+)。

圖1 右下肢2 cm×1.5 cm紅褐色斑塊，表面皮紋呈橘皮狀

實驗室及輔助檢查提示血、尿常規檢查均無異常。腹部超聲檢查未見異常。皮損組織病理學檢查可見表皮輕度角化過度，棘層輕度、不規則增厚，真皮淺中層可見大量的肥大細胞浸潤；肥大細胞呈圓形或卵圓形，胞質嗜堿性(圖2a、2b)；特染：甲苯胺藍染色細胞胞質內見異染顆粒(圖2c)；免疫組化染色結果： CD117 (+++) (圖2d)，CD3、CD20、Ki-67、S-100、HMB45 均(-)。結合病史、臨床特點及組織病理學改變，診斷為表現為肥大細胞瘤的嬰兒皮膚型肥大細胞增多癥，未予特殊處理，目前定期、長期隨訪1年余，皮損無進展及消退趨勢，亦未出現系統性癥狀。

圖2 2a、2b:表皮輕度角化過度，棘層輕度、不規則增厚，真皮淺中層可見大量的肥大細胞浸潤；肥大細胞呈圓形或卵圓形，胞質嗜堿性(HE,×40;×200)；2c:甲苯胺藍染色細胞胞質內見異染顆粒(×40)；2d:免疫組化染色示CD117 (+++) (×40)

討論肥大細胞增多癥(Mastocytosis)是一組罕見的異質性疾病，其特征是肥大細胞呈克隆性增殖，累及皮膚和或不同器官，包括皮膚、消化道、骨髓、肝脾及淋巴結等，臨床可表現為皮膚瘙癢、潮紅、惡心、嘔吐、腹痛等，其中皮膚是肥大細胞增多癥最常受累的組織，幾乎所有的兒童和超過80%的成人患者都存在皮膚病變，可表現為獨立或多個皮膚病變，肥大細胞增多癥譜系疾病可大致分為兩類：皮膚型肥大細胞增多癥(Cutaneous Mastocytosis, CM)與系統型肥大細胞增多癥(Systemic Mastocytosis, SM)，CM為局限于皮膚、不累及其他器官，而SM則為病理性肥大細胞浸潤多種皮膚外器官、伴或不伴皮膚受累，兩者均可引起皮膚或全身癥狀，且可同時發生于兒童和或成人，其中CM在兒童中最為常見[1-4]。CM通常是一種良性疾病，但其診斷存在一定的挑戰性，診斷的證據主要來源于特征性的臨床表現、病史及體格檢查，Darier征在兒童及大多數成人CM患者中均呈現陽性，此外皮膚組織病理學檢查、血液或尿液中的肥大細胞介質的檢測對于確診與排除與其他疾病相關的肥大細胞增加具有一定的幫助，但多數CM兒童患者血清類胰蛋白酶可能為正常水平，血清類胰蛋白酶水平的升高(通常高于100 mg/L)通常出現在疾病的早期，與皮膚中肥大細胞的高負荷和肥大細胞介質釋放的增加相關，但通常隨著肥大細胞介質的釋放而逐漸降低[5，6]。盡管發病機制方面尚不完全清楚，目前普遍認為與KIT基因的突變密切相關: KIT是一種酪氨酸激酶受體，與造血、肥大細胞發育和功能、配子發生和黑素生成相關，KIT 獲得性突變導致干細胞因子受體獨立活化，無性擴增呈現不受控制的激活狀態c- Kit與干細胞因子結合后誘發級聯式反應，破壞其表面分子的表達(最常見的為CD2、CD25高表達) 從而誘導肥大細胞的異常增殖后出現組織或器官肥大細胞負荷量增加，促使發病[6-9]。

依據2016年WHO分類更新，肥大細胞增多癥分為皮膚型肥大細胞增多癥、系統型肥大細胞增多癥及肥大細胞肉瘤，皮膚型肥大細胞增多癥又分為斑丘疹性皮膚型肥大細胞增生癥(maculopapular cutaneous mastocytosis, MPCM)(色素性蕁麻疹)、彌漫性皮膚型肥大細胞增生癥(diffuse cutaneous mastocytosis, DCM)、皮膚肥大細胞瘤(mastocytoma)三種亞型，亦有建議將MPCM亞型細分為單一形態及多種形態的兩種變異亞型，此外皮膚肥大細胞瘤與彌漫性皮膚型肥大細胞增生癥兩種亞型較為少見，同時持久性發疹性斑狀毛細血管擴張亦不再認為是一種獨立的亞型[3，5，10，11]。MPCM作為CM中最常見的亞型，臨床通常表現為累及軀干、四肢的0.5～1 cm淡黃色至紅棕色斑點或丘疹，面部、頭皮和掌跖部位通常不受累；DCM是CM較為罕見的亞型，約占所有病例的1%～5%，兒童及成人臨床表現具有一定的差異性，兒童DCM的臨床表現通常為全身彌漫性紅斑伴皮膚增厚，亦可存在丘疹樣損害或明顯的皮膚劃痕癥，成人則為主要局限于四肢、軀干和頭皮的大皰樣損害，并可能隨著病情進展出現皮膚糜爛、脫落；而皮膚肥大細胞瘤臨床通常表現為四肢部位單發隆起的棕色或黃色斑塊或結節，少有累及掌跖部位，亦有可能出現1個以上皮損，超過4個或更多皮損時，應歸類為MPCM[5，12]。CM診斷的主要標準為具有典型皮損并Darier征(皮損受到摩擦等外界因素刺激后可出現水皰、腫脹、蕁麻疹等)陽性，次要標準為皮損組織病理學切片中肥大細胞數量增多至少四倍及皮損組織中KIT基因突變[5]。CM患者的肥大細胞浸潤可通過免疫組織化學方法使用特定染色如類胰蛋白酶或CD117標記，此外研究表明CM患者皮膚肥大細胞上CD25的異常表達可能與患SM的高風險相關，CD25是目前診斷SM可靠的、高特異性的免疫組化標記物[6，12，13]。

基于目前對肥大細胞增多癥發病機制的不斷認識，其中針對SM的治療方式也在不斷更新，且一些方法得到了驗證并應用于臨床，包括酪氨酸激酶抑制劑、mTOR抑制劑、單克隆抗體靶向治療、細胞減滅術、同種異體造血干細胞移植等[6]。而CM的一線治療為抗組胺治療(主要是H1和H2抗組胺藥)和短期局部使用皮質類固醇外用制劑，當抗組胺藥無法達到預期效果時可考慮將光療作為二線治療[14]。對于皮膚肥大細胞瘤的治療，除選擇藥物治療外還可考慮手術切除，尤其對于皮損為單發且無法自行消退者[15]。在所有成人肥大細胞增多癥和嚴重CM的兒童患者中如病史中存在血清類胰蛋白酶水平持續升高和過敏反應，應囑托患者配備腎上腺素自動注射器以預防嚴重過敏反應的發生[14]。

本例患兒出生后以單發紅褐色斑塊樣皮損為主要臨床表現就診，體格檢查提示Darier征陽性，結合臨床表現、組織病理學檢查，支持皮膚肥大細胞增多癥診斷，根據臨床特點分類為皮膚肥大細胞瘤，由于兒童期孤立性皮膚肥大細胞瘤有自發消退傾向，因此未予特殊處理，目前定期、長期隨訪中。臨床實踐中，對于以單發紅褐色斑塊為主要改變的皮損，應考慮皮膚肥大細胞增多癥的可能，同時建議積極完善組織病理學及免疫組化檢查，明確診斷。