150例霍奇金淋巴瘤臨床分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型建立

虞文嫣 耿 梅

霍奇金淋巴瘤(hodgkin′s lymphoma,HL)經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的探索已成為少數(shù)被認(rèn)為可治愈的成人惡性疾病。參照風(fēng)險(xiǎn)分層治療策略，4～6療程多柔比星/博來(lái)霉素/長(zhǎng)春新堿/達(dá)卡巴嗪(doxorubicin/ bleomycin/ vinblastine/ dacarbazine,ABVD)聯(lián)合受累野放療的聯(lián)合療法是早期HL的標(biāo)準(zhǔn)方案(I類證據(jù))，5年OS已超過90%。進(jìn)展期HL患者，6～8療程的ABVD化療伴或不伴放療是標(biāo)準(zhǔn)方案，10年OS>50%[1]。HL的預(yù)后因子及危險(xiǎn)分層始終有爭(zhēng)議,主要涉及的危險(xiǎn)因子包括年齡、病理類型、紅細(xì)胞沉降率、淋巴瘤B癥狀、縱隔巨大腫塊、累及淋巴結(jié)數(shù)目、結(jié)外受累等，國(guó)際預(yù)后評(píng)分IPS也在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用[2]。隨著影像技術(shù)發(fā)展，2～4療程后中期PET/CT評(píng)估在HL中的價(jià)值得到證實(shí)[3]。有研究提出隨著療效不斷改善，傳統(tǒng)預(yù)后因子可能失去最初的地位，需要探索更具有敏感度、特異性的預(yù)后因素指導(dǎo)治療。

鑒于國(guó)內(nèi)對(duì)于HL流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及預(yù)后缺乏系統(tǒng)性報(bào)道，希望通過本項(xiàng)回顧性研究，以筆者醫(yī)院收治患者疾病特點(diǎn)，折射到該疾病中國(guó)地區(qū)現(xiàn)況。分析患者近、遠(yuǎn)期療效，尋找預(yù)后相關(guān)因素，試圖建立全新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，指導(dǎo)今后臨床診治。

對(duì)象與方法

1.病例采集：采集于2002年1月～2014年12月在筆者醫(yī)院診斷并收治的150例HL患者資料。所有病例均經(jīng)局部病灶部位穿刺或手術(shù)后病理活檢及免疫組化確診為HL。患者均經(jīng)電話及信件隨訪，截至2020年5月行終期數(shù)據(jù)分析。病理分型嚴(yán)格參照WHO分型標(biāo)準(zhǔn)。臨床分期采取Ann Arbor分期系統(tǒng)，主要依靠頸、胸、腹、盆增強(qiáng)CT平掃、全身骨掃描及骨髓活檢等，對(duì)于有一定經(jīng)濟(jì)能力的患者，PET/CT可代替全身CT及骨掃描檢查。

2.治療方法：患者于化療2～4個(gè)周期后行增強(qiáng)CT或PET/CT中期評(píng)估，對(duì)于達(dá)完全緩解(complete remission,CR)或部分緩解(partial remission,PR)的患者繼續(xù)給予2～4個(gè)周期化療(早期患者共4～6個(gè)周期，晚期患者共6～8個(gè)周期)后再次評(píng)估，對(duì)于CR和PR患者可根據(jù)初發(fā)時(shí)有無(wú)縱隔巨大腫塊、化療后有無(wú)明顯殘余病灶進(jìn)行受累野放療。對(duì)于中末期評(píng)估不佳疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)或治療過程中出現(xiàn)進(jìn)展(progressive disease,PD)或復(fù)發(fā)患者則啟動(dòng)挽救治療方案或聯(lián)合造血干細(xì)胞移植。150例患者中絕大多數(shù)患者采用ABVD方案作為初治方案，另有1例使用MOPP方案，2例COPP-ABVD方案。挽救化療方案主要為ICE、GDP和IGEV。

3.評(píng)估指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為5年無(wú)事件生存率(event-free survival,EFS)，定義為5年無(wú)治療失敗、無(wú)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡、嚴(yán)重并發(fā)癥的比率。其中所有初始治療完成(即化療及部分患者追加放療)后經(jīng)影像學(xué)評(píng)估未達(dá)CR即為治療失敗。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括5年和8年總生存率(overall survival, OS)(所有患者自初診至任意原因引起的死亡)； 5年和8年無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)(患者自CR之日起至復(fù)發(fā)、死亡和失訪)；8年無(wú)事件生存率EFS和所有初始治療(化療+放療)后CR率。對(duì)于近期療效(初始治療末療效)的判定標(biāo)準(zhǔn)，參照Lugano修訂的淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。PET陽(yáng)性的判定綜合國(guó)際淋巴瘤協(xié)作組Juweid標(biāo)準(zhǔn)[5]及Deauville5分法(絕大多數(shù)應(yīng)用于2013年后收治患者)[6]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理分析，對(duì)EFS、OS、DFS計(jì)算及單因素分析均采用Kaplan-Meier計(jì)算，并用Log-Rank法行顯著性檢驗(yàn)。對(duì)緩解率統(tǒng)計(jì)及單因素分析采用χ2檢驗(yàn)。影響近、遠(yuǎn)期療效的多因素分析分別采用Logistic回歸及COX回歸模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者招募情況及臨床特征:150例患者中男性、女性比例為1.67∶1。患者年齡為15～91歲，發(fā)病高峰年齡為20～40歲，共89例(59.3%)。最常見的首發(fā)癥狀為淋巴結(jié)腫大(106例，70.7%)，其次為淋巴瘤B癥狀(27例，18.0%)。影像學(xué)檢查方面，88例存在縱隔淋巴結(jié)受累，其中符合巨大縱隔腫塊(腫塊最大橫徑占胸廓最大橫徑1/3以上)有16例。43例患者存在結(jié)外受累，以肝臟、肺、骨/骨髓受累最為常見，占69.7%。其余偶見皮膚、胸壁、軟骨、乳腺、中樞受累。患者的一般臨床特征詳見表1。

表1 患者一般臨床特征

2.治療療效：除個(gè)別患者采用非ABVD方案外，絕大多數(shù)患者采用6個(gè)療程ABVD方案。2～4個(gè)療程后，通過CT或PET/CT中期評(píng)估共51例達(dá)CR，所有療程化療后共98例達(dá)CR，23例PR，26例SD，另有3例PD。原則上對(duì)于化療末達(dá)CR/PR且伴有初始巨大腫塊、縱隔腫塊或化療后有明顯殘余病灶的患者追加放療，最終150例中68例行受累野放療。放、化療后，共109例達(dá)CR，其中10例從化療末PR提高至CR，1例從SD至CR，另有3例SD提高至PR，此外1例原化療末SD患者放療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

中位隨訪時(shí)間94個(gè)月(5～214個(gè)月)，資料不全及失訪病例共計(jì)34例，失訪率為22.6%(失訪數(shù)據(jù)均作為截尾數(shù)據(jù))。隨訪中共計(jì)26例死亡。包括初始放化療及挽救治療在內(nèi)，先后共120例患者治療中達(dá)到過CR，隨訪中共28例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。5年EFS、OS和DFS分別為61.0%、85.5%和79.1%。8年預(yù)計(jì)EFS、OS和DFS分別為 55.03%、80.11%和74.90%。

3.預(yù)后因素分析：?jiǎn)我蛩胤治霭l(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)受累數(shù)≥3、B癥狀、結(jié)外受累、IPS中高危(3～7)、進(jìn)展期、紅細(xì)胞沉降率(淋巴瘤A癥狀>50,淋巴瘤B癥狀>30mm/h)等對(duì)5年EFS有顯著影響(P<0.05)，其中前5位無(wú)論是對(duì)近期療效CR率還是5年OS,DFS方面均有顯著不良影響(P<0.05)。其余年齡、縱隔腫塊(包括巨大縱隔腫塊)、病理類型對(duì)近、遠(yuǎn)期療效均無(wú)明顯影響，詳見表2。

表2 影響療效及預(yù)后的危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果

多因素分析發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤B癥狀(HR=2.139，P=0.029,95% CI:1.081～4.230);結(jié)外受累(HR=2.208,P=0.034,95% CI:1.054～3.903)及IPS≥3(HR=2.116,P=0.045,95% CI：1.085～4.547)是影響5年EFS的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，結(jié)外受累(HR=5.724,P=0.001,95% CI:1.964～16.683)及IPS≥3(HR=3.606,P=0.047,95% CI: 1.017～12.779)還是影響近期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴瘤B癥狀對(duì)5年DFS亦有獨(dú)立預(yù)后意義(HR=2.855，P=0.046,95% CI:1.018～8.005)。在5年OS方面，并未發(fā)現(xiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表3。

表3 影響療效及預(yù)后的危險(xiǎn)因素多因素分析結(jié)果

4.危險(xiǎn)分層：(1)優(yōu)勢(shì)分組：結(jié)合多因素分析結(jié)果，根據(jù)初診時(shí)是否存在高IPS評(píng)分、淋巴瘤B癥狀、結(jié)外受累將患者分為優(yōu)勢(shì)組(不存在3個(gè)危險(xiǎn)因素中任意1個(gè))和非優(yōu)勢(shì)組(至少具有3個(gè)危險(xiǎn)因素中≥1個(gè))，兩組無(wú)論是在近期療效CR率(98.0% vs 61.2%，P=0.000)；主要評(píng)價(jià)指標(biāo)5年EFS(94.2% vs 43.2%，P=0.000)；5年DFS(96.43% vs 64.60%，P=0.000)，5年OS(96.67% vs 79.70%，P=0.002)方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該分組對(duì)EFS陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value,PPV)為54%，陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV)為96%。(2)中期影像學(xué)評(píng)估：通過增強(qiáng)CT或PET/CT評(píng)估，150例患者中共有51例達(dá)到中期影像學(xué)完全緩解(34.0%)，中期CR與未達(dá)CR的兩組患者之間近期療效(100.0% vs 60.2%，P=0.000)、 5年EFS(89.6% vs 45.7%，P=0.000)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5年DFS為85.9% vs 71.0%(P=0.045)、 5年OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(92.8% vs 81.4%,P=0.138)。中期評(píng)估對(duì)EFS的PPV為52%，NPV為94%。(3)新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型:將中期評(píng)估結(jié)果與優(yōu)勢(shì)組/非優(yōu)勢(shì)組兩兩結(jié)合，形成新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型包含3個(gè)分層：中期緩解+優(yōu)勢(shì)組(n=28,18.7%)；中期無(wú)緩解或非優(yōu)勢(shì)組(n=46,30.6%)；中期無(wú)緩解+非優(yōu)勢(shì)組(n=76,50.7%)。3組近、遠(yuǎn)期療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在近期療效上3組的CR率分別為100.0% vs 97.8% vs 49.3%(P=0.000)，5年EFS分別是100.0% vs 83.1% vs 33.1%(P=0.000),5年DFS分別為100.0% vs 80.98% vs 57.00%(P=0.000),5年OS分別為100.0% vs 89.4% vs 77.6%(P=0.006)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)EFS的PPV為65.3%，NPV達(dá)90.4%，詳見圖1。

圖1 K-M曲線分析及Log-Rank檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)預(yù)后影響A.危險(xiǎn)分層對(duì)EFS影響； B.危險(xiǎn)分層對(duì)OS影響;C.危險(xiǎn)分層對(duì)DFS影響

5.治療不良反應(yīng)：治療血液學(xué)毒性以化療后粒缺伴感染最為常見。除粒缺伴未知原因的發(fā)熱外，主要有肺部重癥感染17例，5例敗血癥。非血液學(xué)毒性方面， 除8例患者化療后肝功能受損，另有3例出現(xiàn)心臟毒性(2例心肌蛋白升高、1例心律失常)。有2例患者化療期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，另有2例患者于縱隔放療后出現(xiàn)放射性肺炎。長(zhǎng)期隨訪中，共3例繼發(fā)性腫瘤(1例肺癌、1例腸癌、1例子宮肌瘤)，6例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期肺部輕微間質(zhì)性改變，2例出現(xiàn)甲狀腺功能減退。共計(jì)26例患者死亡，其中7例死于肺部感染合并呼吸衰竭，2例感染性休克，1例心功能不全，1例繼發(fā)肺惡性腫瘤，1例放射性肺炎，1例間質(zhì)性肺炎，其余患者均死于疾病終末或進(jìn)展。

討 論

本研究患者臨床特征與國(guó)外報(bào)道大體相似[7]。但是在年齡分布方面，以往WHO報(bào)道 HL的發(fā)病年齡呈現(xiàn)雙峰趨勢(shì)，本研究中患者中位年齡30歲，年齡<45歲有113例(75.4%)，≥60歲僅12例,無(wú)明顯雙峰表現(xiàn)。

根據(jù)先前多個(gè)大型臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，早期HL患者CR率可達(dá)92%～96%，5年OS達(dá)94%～97%，5年無(wú)治療失敗率(free from treatment failure,FFTF)85%～92%。進(jìn)展期患者，CR率為65%～76%,5年OS為80%～90%，5年FFTF為60%～65%[8,9]。無(wú)論早晚期患者療效、生存情況均略低于歐美國(guó)家數(shù)據(jù)。原因除了可能存在的地域及人種差異外，不能忽視患者的聯(lián)合放化療不足：NCCN臨床實(shí)踐指南及歐美研究組均推薦HL早期患者若無(wú)進(jìn)展均應(yīng)行鞏固放療，進(jìn)展期患者化療后酌情輔以放療[10，11]。本研究150例患者中僅68例聯(lián)合放射治療，比例較低僅占45.3%，還存在個(gè)別進(jìn)展期患者僅接受4個(gè)療程化療，療程不夠。原因包括患者的依從性欠佳或中末期療效評(píng)估時(shí)，采用CT對(duì)殘余病灶的良、惡性評(píng)估有偏差等。

長(zhǎng)期隨訪累計(jì)26例死亡中有20例(76.9%)發(fā)生于初診后5年內(nèi)，其中因疾病終末(10例)或進(jìn)展死亡(13例)的患者發(fā)生在前5年。所有28例復(fù)發(fā)患者中24例(85.7%)發(fā)生于初診后5年內(nèi)。針對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)EFS，10余年隨訪中先后因治療失敗、進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥等各種原因共計(jì)發(fā)生事件66例，其中59例(89.4%)出現(xiàn)在前5年內(nèi)。8年較5年的EFS、OS和DFS結(jié)果僅下降約5%。由此可見，與絕大多數(shù)惡性腫瘤相似，即使HL總體預(yù)后較好，但是不良事件仍大多發(fā)生在前5年，因此本研究?jī)H對(duì)5年預(yù)后行風(fēng)險(xiǎn)分析，后續(xù)筆者將通過更長(zhǎng)期的隨訪，做出長(zhǎng)期預(yù)后分析。

多數(shù)國(guó)際上此前報(bào)道的預(yù)后不良因素在本研究中也證實(shí)對(duì)近、遠(yuǎn)期預(yù)后有顯著不良影響。但需要注意，歐洲工作組中把巨大縱隔腫塊作為早期患者重要的危險(xiǎn)因子之一,在單因素分析中，筆者并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)后的顯著不利影響，甚至5年OS要略高于無(wú)縱隔受累的患者[8]。可能原因之一，本研究中符合巨大縱隔腫塊僅有16例，考慮樣本量少，最終統(tǒng)計(jì)的是縱隔是否受累對(duì)預(yù)后的影響，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從數(shù)值上依然可以看出縱隔受累對(duì)EFS、CR和DFS具有不利影響，而OS方面可能是因?yàn)椴糠只颊呓邮芊暖熿柟虖亩娅@益。此外，巨大腫塊的測(cè)定限于單個(gè)腫塊，并不能完全體現(xiàn)全身腫瘤負(fù)荷，在進(jìn)展期患者中，縱隔巨大腫塊往往不作為預(yù)后不良因子[2]。這也許是筆者在對(duì)所有分期患者分析時(shí)未表現(xiàn)出顯著意義的又一原因。

多項(xiàng)研究表明，中期PET/CT對(duì)HL預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[12,13]。與國(guó)際上報(bào)道類似， 150例患者中，69例接受PET/CT中期評(píng)估(絕大多數(shù)收治于2012年之后)，40例PET(-)患者與29例PET(+)患者之間預(yù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5年EFS為86.7% vs 37.2%(P=0.000)。由于受到經(jīng)濟(jì)保障制度等客觀因素影響，我國(guó)PET/CT覆蓋率未達(dá)到發(fā)達(dá)國(guó)家水平，而且筆者醫(yī)院絕大多數(shù)患者于2012年之后開始常規(guī)行PET/CT檢查(本研究患者招募起自2002年)，因此本研究綜合增強(qiáng)CT或PET/CT結(jié)果行中期評(píng)估，也同樣證實(shí)了對(duì)HL的預(yù)后價(jià)值。

任何腫瘤發(fā)展及預(yù)后因素都可被統(tǒng)分為宿主相關(guān)(年齡、性別、體能等)、腫瘤相關(guān)(腫瘤細(xì)胞數(shù)、生長(zhǎng)特點(diǎn)、腫瘤播散等方面以及治療相關(guān)因素。Chow等[14]針對(duì)76例彌漫大B淋巴瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，將國(guó)際預(yù)后指數(shù)IPI和中期PET/CT兩者相結(jié)合，可明顯提高對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。在Lanic等[15]的一項(xiàng)研究中也有類似報(bào)道。受此啟發(fā)，筆者建立了全新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，并且綜合比較評(píng)估模型和單獨(dú)的優(yōu)勢(shì)分組或中期評(píng)估對(duì)預(yù)后(EFS)的陽(yáng)性/陰性預(yù)測(cè)值后，筆者認(rèn)為，將反映疾病初始負(fù)荷及宿主因素的IPS、淋巴瘤B癥狀及結(jié)外受累等因素與反映治療敏感度的中期評(píng)估相結(jié)合可更有力、更全面地預(yù)測(cè)HL患者近、遠(yuǎn)期療效。此外， HL最常見治療不良反應(yīng)為化療后引起的粒細(xì)胞缺乏癥，其余非血液學(xué)毒性包括心臟毒性、肺損傷以及第二腫瘤等,這與本研究結(jié)果大致相似[16,17]。但是長(zhǎng)期隨訪中僅發(fā)現(xiàn)3例第二腫瘤的發(fā)生，發(fā)生率略低于既往德國(guó)研究組報(bào)道，可能源于放療比例偏低或樣本量偏小等[8]。

綜上所述，本研究樣本量不大，但是一定程度上反映中國(guó)地區(qū)HL患者的現(xiàn)況，其總體臨床特征與西方患者相似，療效稍遜一籌。即使影像學(xué)發(fā)展迅速，傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素依然保持其一定影響力。本研究中綜合傳統(tǒng)因素與中期評(píng)估建立的新風(fēng)險(xiǎn)分層模型似乎可更全面地對(duì)HL患者行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證該模型的可行性及預(yù)后價(jià)值，旨在更好地指導(dǎo)開展風(fēng)險(xiǎn)分層治療的策略。