熒光腹腔鏡在肝臟手術中應用價值的Meta分析

黎旺紅 唐津天 劉 晨 王瑞賓 王伯慶

近年來，熒光腹腔鏡逐步應用于肝膽外科，其優勢在于可以幫助醫生術中識別腫瘤并實時引導。而且，熒光腹腔鏡可以及時發現術前影像學及術中超聲未發現的微小病灶。目前為止，全世界多家臨床中心報道了熒光腹腔鏡在肝臟外科中的應用[1～16]。但其能否提高治療效果，國內外目前暫無高級別證據支持。張瑋琪等[17]2019年納入了10篇文獻進行Meta分析，評價了熒光腹腔鏡在肝臟外科中的應用價值，之后又有6家大的臨床中心報道了此方面的研究[5,6,9,12,14,16]。筆者在此基礎上進一步加大樣本量后得出結論與上述Meta分析不盡相同。本研究旨在探討熒光腹腔鏡在肝臟外科中的應用價值。

資料與方法

1.檢索策略：在PubMed、EMbase、The Cochrane Library、萬方及知網數據庫輸入indocyanine green fluorescence、ICG fluorescence、hepatic neoplasms、hepatectomy、liver neoplasm、liver cancer、熒光腹腔鏡、吲哚箐綠、肝臟腫瘤及肝癌切除術等關鍵詞，搜索從數據庫建立到2020年11月關于熒光腹腔鏡在肝臟外科中應用的相關研究。初篩到文章后依據引用的參考文獻二次檢索，進一步提高文獻檢出率，降低檢索的遺漏率，增強Meta分析的可靠性。

2.納入標準：①隨機對照、病例對照及隊列研究；②中英文文章；③擇期手術的研究；④資料完整；⑤設立對照組，且對照組為非熒光腹腔鏡組；⑥NOS≥7分。

3.排除標準：①非中英文文章；②同一作者數據重復利用的文章；③數據不全或結局指標不清；④未設對照組或對照組為非熒光腹腔鏡組；⑤NOS評分<7分。

4.文獻篩選、信息提取及質量評分：課題組內兩名有文獻檢索能力及文獻閱讀能力的成員依據檢索要求獨立檢索文獻，通過篩選、確定所納入文獻后進行資料搜集，再次交換核對數據。如有分歧，則通過第三者進一步核查。提取資料包括R0切除率、術中輸血率、肝門阻斷時間、手術時間、出血量及術后總并發癥發生率、Clavien-Dindo≥Ⅱ級發生率、膽漏、腹腔積液、住院天數；因所納入研究均為病例對照研究，故采用NOS評價標準，NOS≥7分可納入研究。

5.統計學方法：采用RevMan 5.3統計學軟件對數據進行統計分析。二分類變量和計量資料分別使用OR和MD作效應統計量，計算95%置信區間(CI)；I2判斷異質性大小：I2≤50% 提示異質性較小，采用固定效應模型；I2>50%提示異質性較大，采用隨機效應模型。以P>0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻篩選結果：輸入檢索詞后初步檢索到1416篇文獻，其中包括英文144篇、中文1272篇。兩名課題組成員閱讀題目和摘要后共排除不符合要求的1157篇，初篩到259篇。進一步閱讀全文并交互核對后再次排除231篇，復篩到28篇。依據納入和排除標準排除12篇，共納入16篇文獻。詳見圖1、表1。16篇文獻評分均≥7分，符合納入標準。

圖1 文獻篩選流程

2.Meta分析結果:(1)R0切除率：6篇研究做了報道，共475例患者，其中試驗組172例，對照組283例。I2=0%，組間無異質性，采用固定效應模型。結果提示試驗組較對照組R0切除率高，且差異有統計學意義(OR=4.63， 95%CI：1.51～14.21，P=0.007，圖2)。(2)術中輸血率：7篇研究做了報道，共804例患者，試驗組267例，對照組537例。I2=0%，組間無異質性，采用固定效應模型。結果提示兩組比較差異無統計學意義(OR=0.83，95%CI:0.51～1.37，P=0.47，圖3)。(3)肝門阻斷時間：4篇研究做了報道，其中2篇未獲取數據，最終納入 2篇，共132例患者，試驗組37例，對照組95例。I2=79%，組間存在異質性，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(MD=0.11，95%CI：-16.17～16.40，P=0.99，圖4)。(4)手術時間：16篇研究做了報道，其中5篇研究未提供具體數據，最終納入11篇研究，共1174例患者，試驗組448例，對照組726例。I2=87%，組間存在異質性，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(MD=4.86，95%CI：-12.48～22.19，P=0.58，圖5)。(5)術中出血量：12篇研究做了報道，其中3篇研究未獲取數據，最終納入9篇，共965例患者，其中試驗組363例，對照組602例。I2=100%，組間存在異質性，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(MD=25.29，95%CI：-88.49～37.91，P=0.43，圖6)。(6)術后總并發癥發生率：16篇研究做了報道，其中1篇未獲取數據，最終納入15篇，共1469例患者，其中試驗組539例，對照組930例。I2=0，組間無異質性，采用固定效應模型。試驗組總并發癥發生率降低，差異有統計學意義(OR=0.68，95%CI:0.48～0.95，P=0.02，圖7)。(7)術后并發癥Clavien-Dindo分級≥Ⅱ級發生率：4篇研究做了報道，共401例患者，其中試驗組128例，對照組273例。I2=23%，組間異質性小，采用固定效應模型。試驗組Clavien-Dindo分級≥Ⅱ級發生率降低，差異有統計學意義(OR=0.44， 95%CI：0.25～0.77，P=0.004，圖8)。(8)術后膽漏發生率：5 篇研究做了報道，共307例患者，其中試驗組121例，對照組186例。I2=0%，組間無異質性，采用固定效應模型，差異無統計學意義(OR=0.31，95%CI：0.09～1.13，P=0.08，圖9)。(9)術后腹腔積液發生率：3篇研究做了報道，共227例患者，試驗組108例，對照組119例。I2=0%，組間無異質性，采用固定效應模型，組間比較差異無統計學意義(OR=1.12，95%CI：0.56～2.23，P=0.75，圖10)。(10)術后住院天數：10篇研究做了報道，其中3篇未獲取數據，最終納入7篇研究，共580例患者，其中試驗組253例，對照組327例。I2=82%，組間存在異質性，采用隨機效應模型,組間比較差異無統計學意義(MD=-1.11，95%CI：-2.48～0.25，P=0.11，圖11)。

圖2 R0切除率比較

圖3 術中輸血率比較

圖4 術中肝門阻斷時間比較

圖5 手術時間比較

圖6 圍術期出血量比較

圖7 術后總并發癥發生率比較

圖8 術后并發癥Clavien 分級≥Ⅱ級發生率比較

圖9 術后膽漏發生率比較

圖10 術后腹腔積液發生率比較

圖11 術后住院天數比較

3.偏倚風險評估：本研究漏斗圖分析選用指標為總并發癥的發生率。左右對稱性尚可，但仍不理想，提示存在偏倚(圖12)。

圖12 術后總并發癥發生率漏斗圖

討 論

在肝臟腫瘤外科領域，為了達到根治性肝切除的效果，常需要擴大切除癌旁肝組織，這種術式在一定程度上延長了患者的生存時間。但患者肝功能的恢復及術后生活質量受到了影響。隨著社會發展，人們越來越重視患者術后的生活質量，使得醫學發展逐漸走向精細化(微創與精準)。肝膽外科也逐漸由開放手術發展到腹腔鏡的使用，再到聯合術中超聲的應用等。但仍有術前影像學及術中超聲未發現的微小病灶，嚴重影響和制約著患者的預后。近年來，熒光腹腔鏡不僅滿足了微創與精準兩大要求，同時也可發現一些術前未發現的微小病灶。

人體內注射的吲哚箐綠(indocyaninegreen,ICG)被肝細胞攝取后通過膽管排泄。其可被750～810nm的紅外光激發后發出840nm左右的近紅外光線，最終以熒光圖像形式傳送在屏幕。2009年日本學者Ishizawa等[18]在全世界首次報道了熒光腹腔鏡在肝膽外科手術中的應用。隨后全世界多家診療中心報道了此項新技術的應用，并得出結論，在肝臟的外科治療中，熒光腹腔鏡可以使患者獲益。王宏光等[19]通過臨床病理分析后指出，熒光腹腔鏡在肝臟腫瘤外科中安全性較好，且近期療效理想。但目前尚無高質量證據支持以上觀點。筆者Meta分析得出結論，熒光腹腔鏡在肝臟手術治療中安全可靠，主要優勢在于提高R0切除率、降低術后并發癥方面。

利用肝細胞和腫瘤細胞對吲哚箐綠排泄的差異，術前為患者注射ICG，肝腫瘤細胞攝取的部分不能有效排泄而滯留，被紅外光激發后，使腫瘤的邊界清晰地顯示在屏幕上，術中可更好地判定肝切除的切線并準確把握斷肝平面，將帶有熒光的組織完全切除，提高R0切除率。同時，肝臟內部的脈管解剖關系極其復雜，結合術前三維手術規劃系統，對于緊鄰肝門的中央型病灶及肝臟小病灶，借助術中熒光的定位，精準保護預留肝臟的脈管系統，從而減少了不必要的損傷，降低了并發癥的發生。在術后膽漏方面，理論來講，熒光腹腔鏡可以及時發現術中膽漏，但因觀察時間長短及CO2氣壓等因素的影響，可能對膽漏的早期發現產生了干擾。本研究結果提示熒光腹腔鏡的使用并未降低術后膽漏的發生率(P=0.08)。

本研究的局限性：①文章均為非RCT研究；②部分研究樣本量較小；③有些指標合并時存在明顯異質性，對文章結論可能有影響；④研究對象大多來自于中國，結論的外推性較差；⑤所有指標均為近期療效比較，暫無法進行遠期療效比較；⑥漏斗圖提示存在發表偏倚。綜上所述，熒光腹腔鏡在肝臟外科的應用中安全可靠。但因納入的研究存在異質性，結論還需要開展大樣本量的RCT研究長期隨訪予以驗證。