生酮飲食對T2DM糖脂代謝和減重影響的Meta分析

高 梅 曹凌瑕 劉衛霞 高夢韓 孫成林

隨著全世界范圍內糖尿病發生率的提高，糖尿病已成為世界各國主要的公共衛生問題。據估計，到2035年，成人糖尿病發生率將提高55%[1]。肥胖或超重是糖尿病發病的重要危險因素之一，可以使糖尿病發病風險增加兩倍[2,3]。糖尿病除了藥物治療，也在關注以減重為目標的飲食療法[4]。減重不僅可以降糖，還可以改善許多心血管危險因素，如低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL)、高密度脂蛋膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol, HDL)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)和高血壓[2]。

醫學營養干預是糖尿病合并肥胖患者綜合治療的一部分，減重的飲食方法包括低熱量飲食、極低熱量飲食、高蛋白飲食及生酮飲食等。生酮飲食(ketogenic diet, KD)是指飲食結構為含極低碳水化合物(<55g/d)，主要能量來源以脂質和蛋白質為主，這種飲食結構模擬禁食的生理狀態可以引起生理性酮癥[4～6]。以往的Meta分析也證實了KD在減重方面的療效[7]。然而，關于KD在糖尿病患者中是否同樣具有減重效果以及是否有助于糖脂代謝改善等方面的問題尚存在爭議。Westman等[8]和Partsalaki等[9]研究表明，KD通過降低碳水化合物的升糖效應，改善了潛在的胰島素抵抗，有助于2型糖尿病的治療。Leonetti等[10]和Walton等[11]研究認為KD干預可以降低TG、TC水平，且提高HDL水平，但是也有動物研究表明，低碳水化合物高脂肪飲食可能會加重糖尿病小鼠的血脂水平[12]。本研究通過系統的Meta分析研究KD是否有助于糖尿病患者糖脂代謝的改善。

資料與方法

1.文獻收集:在這項Meta分析中，納入了通過Pubmed和Medline數據庫檢索到的英文文獻，檢索的關鍵詞為“T2DM/diabetes mellitus”, “ketogenic diet”, “obesity”, “human”，文獻檢索至2019年9月。

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入與排除標準:納入標準：①研究對象為2型糖尿病人群；②研究中的飲食干預為KD； ③匯總統計KD前后的均數差(如果KD前后測量值的均值可用，則取這兩個統計量的差值，得到期望的均數差)、對應的標準誤或95%置信區間(CI)(據此可計算標準誤)或P(據此可計算相應的t統計量，然后計算標準誤)。排除標準：①排除病例報告研究；②排除Meta分析或綜述研究；③研究其他疾病而不是2型糖尿病；④排除動物實驗；⑤如果只有各自的均值和標準誤，則由于難以準確估計均值差的標準誤而將此類研究排除在外(由于兩個測量值都在同一患者身上，因此它們應該是相關的，這種相關性無法估計)。

3.統計學方法：采用R version 3.5 統計學軟件對數據進行統計分析。在Meta分析的隨機效應模型或固定效應模型中，使用均數差以及相應的95% CI來評估KD對2型糖尿病的影響。采用Cochrane′sQ檢驗對應的P值和I2統計量來評估研究間的異質性。如果P<0.05、I2>0.5，說明研究間有異質性，采用隨機效應模型，否則，采用固定效應模型。

結 果

1.納入研究的基本資料：共包括13項研究，具體資料詳見表1。從糖脂代謝和體重控制的角度，對干預前后同一患者的幾個生物學標志物進行比較，系統分析了KD對T2DM的影響。其中，反映碳水化合物代謝情況的變量包括空腹血糖和糖化血紅蛋白；反映脂代謝情況的變量包括TC、TG、HDL和LDL；體重、體重指數(BMI)和腰圍反映體重變化。根據Cochrane′s Q檢驗對應P值和I2統計量，除BMI和腰圍外，其余變量均采用隨機效應模型。

表1 納入研究的基本特征

2.KD干預與糖代謝之間的相關性分析:KD干預后空腹血糖較干預前平均降低1.29mmol/L (95% CI:-1.78～-0.79)。KD干預后糖化血紅蛋白平均下降1.07% (95% CI:-1.37～-0.78)。這兩種碳水化合物代謝指標數據分析詳見圖2。

圖2 血糖和HbA1c的森林圖(Meta分析)

3.KD干預與脂代謝之間的相關性分析:在納入的研究中，有8篇文章研究了KD對糖尿病患者脂代謝的影響，其中只有5篇文章分析了TC。可以看出，KD干預后TG平均下降了0.72mmol/L (95% CI: -1.01～-0.43)， TC平均下降了0.33mmol/L(95% CI: -0.66～-0.01)， LDL平均下降了0.05mmol/L(95% CI: -0.25～-0.15)。HDL平均升高了0.14mmol/L(95% CI: 0.03～0.25)。脂代謝指標數據分析詳見圖3。

圖3 TC、TG、LDL和HDL的森林圖(Meta分析)

4.KD干預在減重方面的效果分析:在減重方面，許多研究表明KD對控制肥胖有積極的作用[20]。筆者的研究表明，KD干預后體重平均下降8.66kg (95% CI: -11.40～-5.92)，腰圍平均減少9.17cm (95% CI: -10.67～-7.66)，BMI平均減少3.13kg/m2(95% CI: -3.31～-2.95)，相關指標詳見圖4。

圖4 體重、腰圍和BMI的森林圖(Meta分析)

討 論

生酮飲食干預主要是通過脂肪氧化提供能量，當人體處于極度饑餓或碳水化合物含量極低狀態時，脂肪在肝臟轉化產生酮體并釋放到循環中[21,22]。但是營養性酮癥不同于重度病理性糖尿病酮癥，營養性酮癥的血酮體通常維持在0.5～3.0mmol/L，并且伴隨血糖降低，而血pH正常，也無明顯不適癥狀，并且KD過度限制碳水化合物，減少了單糖的腸道吸收，從而導致血糖水平降低，減少了碳水化合物攝入引起的血糖波動[13,23，24]。

本研究分析了12篇(13項研究)針對糖尿病患者的文獻，結果顯示糖尿病患者的空腹血糖降低0.62mmol/L～5.61mmol/L不等。其中Leonetti等[10]和Dashti等[14]的研究顯示，KD干預后患者空腹血糖降低幅度較大，分別為5.61mmol/L(權重：3.0%)和3.87mmol/L(權重：1.2%)，而其他研究空腹血糖降低幅度均低于1.8mmol/L。出現較大血糖降幅的原因可能是研究納入的患者均是高血糖的患者，空腹血糖水平均在10.0mmol/L以上。本研究沒有評估KD對餐后血糖水平的影響，因為與藥物治療不同，飲食干預對血糖的影響是一個長期的過程，所以，本研究主要通過分析糖化血紅蛋白來評估KD對血糖的長期影響。糖化血紅蛋白不僅能反映糖尿病患者近2～3個月的血糖控制情況，并且當糖化血紅蛋白降低1%時，心肌梗死和微血管并發癥的風險分別降低14%和37%[25,26]。因此，糖化血紅蛋白水平對評價血糖控制、發現治療中可能存在的問題、指導治療方案等方面具有重要的臨床意義。在本研究中KD干預后糖化血紅蛋白下降范圍為-0.6%～-3.3%，除了Walton等[11]的研究顯示糖化血紅蛋白降低3.3%(權重：5.1%)外，其他大多數研究中糖化血紅蛋白降低1.5%以下。Walton等[11]研究HbA1c改善較明顯的原因，該研究的研究對象是新診斷的糖尿病患者，他們是在沒有服用降糖藥物的情況下進行的飲食干預，新診斷的糖尿病依從性較好，并且通過糾正生活方式能夠改善血糖水平也是公認的事實。

KD干預不僅能改善糖代謝，大量證據表明KD也能改善脂代謝。Hussain等[4]報道KD使TG、TC水平降低，HDL水平升高，從而改善血脂異常狀態。在本研究也獲得了相似的結果，其中，Dashti等[14]研究顯示脂代謝指標變化幅度較大，TG降低3.67mmol/L，TC降低1.88mmol/L，LDL降低1.78mmol/L，HDL升高0.14mmol/L。Dashti等[14]的研究在糖、脂代謝方面均有明顯改善，這與被招募的受試者的特征是密切相關的。這項研究招募了31例患有高血糖、血脂異常和BMI超過30kg/m2的肥胖受試者，基線TG、TC、LDL均高于普通的T2DM患者，高水平的基線值可能就是干預后出現顯著變化的原因。2型糖尿病伴胰島素抵抗的患者脂質代謝紊亂尤為明顯，血脂異常對細胞有脂毒性，導致和(或)加重胰島素抵抗。典型表現為TG和游離脂肪酸(FFA)的升高[27,28]。FFA升高是胰島素抵抗的獨立致病因素，可能增加心血管疾病的風險[29]。因此，改善血脂異常不僅有利于改善胰島素抵抗，而且有利于減緩糖尿病并發癥的發生和進展[30]。

本研究針對糖尿病患者的KD干預數據分析中發現KD干預對糖尿病患者同樣具有減重效果，在2型糖尿病患者中，KD干預后可使收縮壓降低4.30mmHg(95% CI: -7.02～-1.58)，舒張壓降低5.14mmHg(95% CI: -10.18～-0.10)，這可能得益于體重的改善。

綜上所述，KD營養干預對2型糖尿病的輔助治療效果是肯定的，可以推薦醫生和營養師將KD干預作為2型糖尿病綜合治療的一部分。