2型糖尿病合并冠心病患者甲狀腺功能分析及與血糖控制的相關性研究

任 旋 張 濤

我國是世界上糖尿病人數最多、發生率上升最快的國家之一，以2型糖尿病(T2DM)為主，預計患病人數高達1.1億[1]。冠心病(CHD)與急性腦血管病是糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病作為冠心病的主要危險因素，使冠心病的發生率至少增加了兩倍。傳統的臨床危險因素分層策略(肥胖、吸煙、控制不良的血糖、血壓等)并未能充分識別及預防糖尿病患者冠心病的發展，表明T2DM患者發生冠心病的風險是多種因素驅動的[2]。甲狀腺疾病是內分泌第二大常見疾病，與T2DM一樣，會對心血管系統產生有害影響，尤其是甲狀腺功能減退(甲減)與血脂異常、高血壓等危險因素相互作用，可顯著增加冠心病的發病風險及病死率[3]。而與非糖尿病患者比較，自身免疫的啟動與參與，使T2DM患者甲狀腺功能障礙的發生率更高，進一步增加了糖尿病患者罹患心血管疾病的風險[4]。因此，本研究通過分析T2DM合并冠心病患者中甲狀腺功能障礙情況及其對血糖控制的影響，為伴有甲狀腺功能障礙的T2DM患者的冠心病風險提出理論依據。

對象與方法

1.一般資料：本研究納入了2018年1月～2019年6月就診于蘭州大學第二醫院內分泌科的T2DM患者168例，均符合WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標準及分類。根據是否合并冠心病，分為單純T2DM患者100例(T2DM組)，患者平均年齡為62.02±7.269歲；T2DM合并CHD患者68例(T2DM+CHD組)，同時符合2018年《穩定性冠心病診斷與治療指南》，且糖尿病診斷早于冠心病診斷，患者平均年齡為65.10±7.929歲[5]。排除標準：①1型糖尿病等其他特殊類型糖尿病；②既往明確診斷甲狀腺疾病或甲狀腺部位放射史等；③惡性腫瘤、其他自身免疫性疾病及嚴重感染；④糖尿病急性并發癥(酮癥酸中毒等)；⑤嚴重肝、腎功能不全；⑥心肌疾病、心臟瓣膜病或嚴重心功能不全；⑦急性心肌梗死、心源性休克或惡性心律失常。進一步將T2DM組和T2DM+CHD組患者分為甲狀腺功能正常組和甲狀腺功能障礙組，分析不同甲狀腺功能與病程、FPG、2hPG和HbA1c之間的關系。

2.觀察指標：采集所有研究對象的性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。記錄空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(ATG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)。

結 果

1.臨床資料比較：與T2DM組比較，T2DM+CHD組患者的病程、HbA1c、TC、TG、LDL-C、TSH均明顯升高， FT3明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組年齡、性別、BMI、SBP、DBP、FPG、2hPG、HDL-C、FT4比較，差異無統計學意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組研究對象一般臨床資料比較

2.甲狀腺功能障礙發生率分析：甲狀腺功能障礙有4種，分別為亞臨床甲減、甲減、亞臨床甲狀腺功能亢進(亞臨床甲亢)和甲狀腺功能亢進(甲亢)。T2DM組甲狀腺功能障礙總發生率為13.0 %，其中亞臨床甲減為9.0%，甲減為2.0%，亞臨床甲亢為1.0%，明顯甲亢為1.0%。而T2DM+CHD組甲狀腺功能障礙發生率達25.0%，亞臨床甲減為20.6%，明顯甲減為2.9%，亞臨床甲亢為1.5%，無明顯甲亢患者。與T2DM組比較，T2DM+CHD組的甲狀腺功能障礙發生率及亞臨床甲減發生率明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組甲減、亞臨床甲亢及明顯甲亢發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組研究對象甲狀腺功能障礙發生率比較[n(%)]

3.甲狀腺功能減退患者自身抗體分析：兩組甲減患者(亞臨床甲減+明顯甲減)自身抗體陽性率分析結果顯示，T2DM組與T2DM+CHD組抗體陽性率均超過50%，分別為63.6%和64.7%，其中主要以TPO-Ab為主。兩組各抗體指標陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組甲減患者甲狀腺自身抗體陽性率分析[n(%)]

4.甲狀腺功能與血糖控制的關系：與甲狀腺功能正常的患者比較，T2DM組及T2DM+CHD組甲狀腺功能障礙的患者，病程延長，FPG、2hPG和HbA1c明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05，表4、表5)。

表4 T2DM組甲狀腺功能與血糖控制指標的比較

表5 T2DM+CHD組甲狀腺功能與血糖控制指標的比較

5.甲狀腺激素水平與HbA1c的相關性分析：Spearman相關檢驗結果表明，T2DM組與T2DM+CHD組的血清TSH水平與HbA1c之間呈正相關，FT3和HbA1c之間呈負相關(P<0.05)。FT4與HbA1c之間無相關性(P>0.05，表6)。

討 論

甲狀腺功能紊亂與冠心病的密切關系已經被大量研究證實[3, 6]。T3是甲狀腺激素的活性表現形式，可調節心肌和血管平滑肌的細胞活性，上調控心肌相關蛋白的表達，并調節細胞內外的離子交換，決定心肌的收縮和舒張功能。甲狀腺功能障礙時，會對心血管系統產生有害影響，如甲亢時的高代謝狀態，導致的心動過速、心律失常或心力衰竭。甲減時心肌收縮力減弱，心排出量減少，以及肥胖、血脂異常、糖尿病等冠心病危險因素的增加[7]。此外，甲狀腺功能障礙引起機體內環境高炎癥狀態，由此產生的氧化應激、血管內皮損傷、血小板活化、胰島素抵抗和神經內分泌紊亂，進一步促進了冠心病的發生、發展[8]。而T2DM患者作為冠心病的高危人群，有更高的甲狀腺疾病發生率，以甲減為主要表現[9]。繼發于2型糖尿病的維生素D缺乏和糖尿病背景下甲狀腺自身免疫的相互作用被認為是甲狀腺功能異常發生率增加的重要因素[10,11]。糖尿病患者合并甲減可加重糖尿病腎病等并發癥，同時導致血脂異常、高血壓和心血管疾病的惡化，使心血管疾病的風險增加[12]。因此，伴有甲狀腺功能障礙的T2DM患者，具有更高的冠心病風險。

我國甲狀腺疾病流行病學調查顯示，普通人群甲減發生率為1.02%,亞臨床甲減為12.93%，且甲減的發生率隨著年齡的增長而增加[13]。而在不同種族的流行病學研究中，T2DM患者甲減的發生率達到6%～ 20%，高于正常人群的2倍左右[14]。冠心病作為T2DM患者大血管并發癥常合并出現，但合并冠心病的T2DM患者的甲狀腺功能障礙發生率卻鮮有研究。本研究中T2DM患者甲狀腺功能紊亂的發生率達13.0%，其中以亞臨床甲減為主要形式，占總甲狀腺功能紊亂的69.2%，這與Subekti等[15]的研究結果一致。而糖尿病合并冠心病組的發生率呈現出更高的趨勢，總發生率高達25.0%，亞臨床甲減發生率高達20.6%，接近T2DM組的2～3倍，差異有統計學意義，表明T2DM患者的甲狀腺功能紊亂，尤其是亞臨床甲減，可能參與了冠心病的發生、發展。亞臨床甲減對心血管系統的危害已經明確，包括血脂代謝紊亂，動脈粥樣硬化，增加冠心病事件、冠心病病死率和心房顫動發生率等[16, 17]。與其他形式的甲狀腺功能障礙比較，甲減患者罹患冠心病的風險更高，與其顯著的炎性因子、高膽固醇血癥和舒張期高血壓相關[3]。甲減是普通人群和糖尿病患者冠心病風險和病死率增加的獨立危險因素，可與傳統危險因素(如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病等)產生的影響相提并論[6]。

兩組甲減患者甲狀腺自身抗體陽性(ATG-Ab、TPO-Ab)的比例均超過了60%(63.6%和64.7%)，表明在T2DM及其合并CHD的患者中，自身免疫性甲狀腺疾病是造成甲減的主要原因[18]。這與吳景程等[19]的研究結果存在差異。TPO-Ab陽性率明顯高于ATG-Ab陽性率的2～4倍，提示慢性淋巴性甲狀腺炎可能是其主要病因。T2DM患者平均每年以2%～6% 的速度從亞臨床向顯性甲減進展。無論其是否合并冠心病，這種進展都是有害的，因為顯性甲減可能明顯惡化血糖、血脂控制，進一步增加冠心病的風險，或使原有的冠心病加重、失控[20]。

良好的血糖控制是糖尿病患者避免或減緩并發癥的根基。而甲狀腺功能障礙不僅破壞了這種平衡，也大大增加了并發癥的發生及心血管系統的損害。筆者進一步分析了甲狀腺功能與血糖控制之間的關系，發現合并甲狀腺功能障礙的T2DM患者，血糖水平(FPG、2Hpg、HbA1c)明顯高于甲狀腺功能正常的糖尿病患者，組間比較差異有統計學意義，而且甲狀腺功能障礙的患者糖尿病病程明顯延長。上述現象在T2DM+CHD組也得到了同樣的印證。這表明糖尿病持續時間長、血糖控制不佳可能在甲狀腺疾病的發生、發展中起到一定作用，而甲狀腺疾病的出現促進了T2DM患者冠心病的發生、進展。有研究發現，當T2DM患者HbA1c水平≥8%時，甲狀腺功能障礙的發生率顯著增加[21]。同時，對甲狀腺激素與HbA1c的相關性分析發現，TSH水平與HbA1c之間呈正相關，FT3和HbA1c之間呈負相關，與一些前瞻性研究結果相符[22, 23]。

綜上所述，T2DM合并CHD患者，較單純T2DM有著顯著增高的甲狀腺功能異常發生率，以TPO-Ab陽性的亞臨床甲減為主要表現，血糖控制欠佳可能參與了T2DM患者甲狀腺疾病的發病，甲狀腺功能異常反過來增加了血糖、血脂、血壓等的控制難度，進而增加了冠心病的發病風險[24]。因此，當T2DM和甲狀腺疾病同時存在將進一步增加冠心病及其死亡相關的風險[25]。因此，早期識別和治療T2DM患者的甲狀腺功能異常是很重要的，尤其是HbA1c較高，血糖控制欠佳時，早期發現和治療有利于最大限度地減少糖尿病并發癥及冠心病等大血管風險。然而，有研究認為，目前可能存在老年患者亞臨床甲減過度診斷的危險，過度治療可能導致心律不齊或心力衰竭等嚴重不良事件，但基于年齡的TSH分界點還沒有標準化[26]。所以需要更多的研究來更好地理解甲狀腺功能障礙在T2DM合并CHD患者中的作用，定期篩查甲狀腺功能，早期發現并對其進行適當的治療，了解這些相關疾病在適當治療時的預后。