重癥肌無力患者非運動癥狀的臨床分析

劉 壇 黃小雨 李鳳展 楊婷婷 張 勇

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AchR-Ab)介導、細胞免疫依賴及補體系統共同參與的一種神經-肌肉接頭傳遞功能障礙為特征的自身免疫性疾病[1]。MG患者除具有骨骼肌的病態疲勞癥狀外，還會出現嗅覺、味覺功能減退、自主神經功能障礙、睡眠障礙及認知和心理問題等非運動癥狀，這些癥狀也嚴重影響了患者的生活質量[2,3]。目前國內外對于MG患者非運動癥狀的研究報道尚少，本研究對130例MG患者的非運動癥狀等臨床資料進行分析，以提高臨床醫師對重癥肌無力非運動癥狀的認識，進一步改善MG患者的生活質量。現將結果報告如下。

對象與方法

1.研究對象：選取2010年9月～2020年6月于徐州醫科大學附屬醫院神經內科門診就診及住院治療的130例重癥肌無力患者，納入MG組，其中男性67例，女性63例。患者嚴格按照以下標準納入MG組：①患者年齡為15～75 歲；②患者就診前3個月內未使用過激素或免疫抑制劑；③不伴有其他自身免疫性或炎性疾病；④女性患者處于非妊娠、非哺乳期。根據改良的Osserman分型，將實驗組患者分為眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，OMG)組69例(男性37例，女性32例)和全身型重癥肌無力組(generalized myasthenia gravis，GMG)61例(男性30例，女性31例)。同期選取筆者醫院健康體檢者130例為正常對照組，其中男性74例，女性56例，健康對照組入組標準：①體檢各項指標正常；②無自身免疫性或炎性疾病；③3個月內未使用過激素或免疫抑制劑的健康人；④女性處于非妊娠、非哺乳期。兩組性別、年齡、文化程度等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書。

2.方法：由經過培訓的神經內科醫生在患者知情情況下對確診的MG患者進行蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)(北京修訂版本)、簡明精神狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、非運動癥狀問卷(non-motor sigs questionnaire，NMSQ)[4～6]的評估。NMSQ包括：精神癥狀、自主神經癥狀、感覺癥狀、味覺嗅覺減退(味覺條和嗅覺棒測試)、睡眠障礙(Epworth嗜睡量表、匹茲堡睡眠質量指數)等方面，向患者詢問其近1個月內有無NMS發生情況，判定標準包括：“是”或“否”，以“是”計1分，分值越高則非運動癥狀越多。應用MoCA、MMSE對MG患者認知和精神功能狀況進行評價。

結 果

1.MG組與對照組認知、精神及非運動癥狀問卷檢測結果比較:MG患者認知、精神量表評分結果低于正常對照組，非運動癥狀評分結果高于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 MG組與對照組認知、精神及非運動癥狀問卷檢測結果(分，

2.MG組與對照組NMS發生率比較:MG組伴NMS 112例(86.2%)，正常對照組伴NMS 42例(32.3%)，MG組非運動癥狀發生率顯著高于正常對照組，組間比較差異有統計學意義(χ2=78.045，P<0.05)。

3.MG組與對照組NMS發生情況比較：MG組過度流涎、味覺或嗅覺減退、吞咽困難、惡心或嘔吐、便秘、尿頻尿急、性欲改變、性生活困難、近記憶力下降、情緒低落、焦慮和恐慌、多汗、頭痛、嗜睡、失眠、不寧腿、不明原因疼痛等非運動癥狀發生率均明顯高于對照組，組間比較差異有統計學意義P<0.05)，詳見表2。

表2 MG組與對照組NMS發生情況比較[n(%)]

4.OMG組與GMG組非運動癥狀比較：130例MG患者中，OMG患者69例，GMG患者61例，其中GMG患者出現非運動癥狀發生率98.4%高于OMG患者非運動癥狀發生率75.4%(χ2=14.356，P<0.01)。與OMG患者比較，GMG患者MoCA、MMSE評分較低(21.00±1.81分 vs 23.39±1.91分，t=3.719，P<0.01；20.80±1.42分 vs 23.87±1.55分，t=5.996，P<0.01)，NMSQ評分較高(14.40±1.64分 vs 10.60±1.35分，t=7.206，P<0.01)。GMG組味覺或嗅覺減退、吞咽困難、便秘、尿頻尿急、近記憶力下降、嗜睡、不明原因疼痛等非運動癥狀發生率均明顯高于OMG組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 OMG組與GMG組NMS發生情況比較 [n(%)]

討 論

MG是一種以針對突觸后膜的乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibodies，AchR-Ab)介導的自身免疫病，通常以“骨骼肌無力”、“晨輕暮重”、“癥狀有波動”為主要特點。近年來，隨著對MG的研究深入，像“嗅覺”、“味覺”、“睡眠障礙”等非運動癥狀進入大眾視野，并逐漸得到重視[2,7]。本研究結果顯示，MG組出現至少1項NMS的發生率為86.2%，顯著高于正常對照組，且MG組NMSQ評分明顯高于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，表明非運動癥狀對MG患者的影響值得引起注意。在30項非運動癥狀中MG患者出現嗜睡的比例占首位(76.9%)，其次是嗅覺或味覺減退(75.4%)，第三為不明原因疼痛、失眠、夢境生動、頭痛、多汗、不寧腿、尿頻尿急、便秘、情緒低落、焦慮和恐慌、近記憶力下降、性生活困難、吞咽困難、性欲改變、過度流涎、惡心或嘔吐。同時本研究資料顯示，GMG患者出現非運動癥狀情況明顯高于OMG患者。

非運動癥狀在重癥肌無力患者中非常常見，但臨床醫生大多關注患者運動功能的改善，很少對非運動癥狀及其機制進行探討。Leon-Sarmiento等[8]在2012年首次報告重癥肌無力患者存在嗅覺功能障礙。李欣等[9]通過對61例MG患者的嗅覺功能測試中發現，46例患者存在嗅覺功能減退。本研究中，MG患者嗅覺和味覺障礙發生率高于正常對照組，且GMG患者明顯高于OMG患者，與既往研究結果一致[10]。Li等[11]研究發現外周血中的AchR-Ab可以通過血-腦脊液屏障進入中樞，并與嗅球細胞上的AchR發生交叉反應，進而損傷嗅球細胞，導致嗅覺障礙。此外，研究發現，MG患者自主神經的神經節中也存在煙堿型AchR[12]。而本研究中MG患者多合并便秘、多汗、口干、持續性低血壓等自主神經癥狀多與此有關。

MG患者多存在睡眠呼吸障礙，既往有研究顯示，40%～60%的穩定期MG患者存在睡眠呼吸障礙，而正常人群睡眠呼吸障礙的發生率為15.9%[13]。本研究中有76.9%的MG患者白天嗜睡，而對照組為7.7%，差異有統計學意義(P<0.05),這與國外研究結果相一致[14～16]。對于MG患者，即使白天病情穩定、功能正常，夜間也可能出現睡眠障礙[17]。主要原因可能與神經肌肉接頭活動的改變導致不同程度的呼吸肌無力，使大腦慢性缺氧處于興奮狀態有關[18，19]。因此，Amino等[20]認為胸腺切除可以降低MG患者睡眠呼吸障礙的發生率。研究表明，重癥肌無力患者出現疼痛的發生率也明顯高于健康對照組[21]。在一項對68例重癥肌無力患者的調查中，50%的患者出現了疼痛。其中，有29%的患者認為疼痛的嚴重程度至少為中度[22]。本研究中MG組患者不明原因疼痛發生率(50%)明顯高于健康對照組(12.3%)。此外，頭痛在MG患者中的發生率明顯高于健康對照組，與國外研究結果一致[23]。然而，目前MG患者發生頭痛的原因尚不明確，可能與夜間睡眠呼吸暫停或夜間低通氣相關，也可能與他克莫司、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等維持治療的藥物相關[2，24，25]。

綜上所述，MG患者的臨床表現除了眼肌無力、全身無力或呼吸肌無力外，還可能出現睡眠障礙、特殊感覺異常、自主神經功能紊亂、頭痛、疼痛等非運動癥狀，其中GMG患者較OMG患者具有更多、更嚴重的非運動癥狀。因此，臨床醫生在診療過程中，應當提高對非運動功能損害的識別率，必要時在早期予以干預和治療。