擴大的血管周圍間隙對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者臨床預后的影響

陳 彤 陳國芳 陳政宇 馬冬嬌 劉薇薇 平 蕾 劉雷婧 徐 輝 王 磊

血管周圍間隙(perivascular spaces, PVS)是指包繞在穿通動脈和流出靜脈沿著血管走行的間隙[1]。目前認為，MRI上可被觀察到的PVS即為擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular spaces, EPVS)。EPVS可見于基底節區、室周和幕上大腦皮質下區及腦干等部位,其中以基底節區EPVS(BG-EPVS)和半卵圓中心EPVS(CSO-EPVS)最為常見[2]。既往觀點認為，PVS的出現無明顯臨床意義,即使異常擴大患者也可無明顯的臨床表現,但是近年來相關研究發現，EPVS與腦卒中、癡呆、認知能力下降等方面有關[3～5]。國內外有文獻報道稱腦小血管病影像學標志物如腦白質高信號、腦微出血等可能會增加靜脈溶栓出血轉化風險并影響臨床預后,但是關于EPVS對AIS靜脈溶栓患者臨床預后的影響目前文獻報道甚少[6，7]。為此筆者收集了408例前循環AIS靜脈溶栓患者的基線資料及臨床資料,旨在探討BG-EPVS和CSO-EPVS對靜脈溶栓患者臨床預后的影響。

對象與方法

1.研究對象:回顧性連續納入2015年2月～2020年2月就診于徐州醫科大學徐州臨床學院發病4.5h以內接受rt-PA靜脈溶栓治療的前循環AIS靜脈溶栓患者408例。其中男性272例,女性136例，患者年齡31～92歲,平均年齡為65.3±11.5歲。既往病史:吸煙史107例,高血壓病247例,糖尿病72例,高脂血癥87例,心房顫動39例,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病40例,腦卒中史79例。納入標準:①符合急性缺血性腦卒中診斷標準[8];②發病<4.5h并接受rt-PA靜脈溶栓治療;③溶栓后24h復查顱腦CT,24～72h內完成顱腦MRI和MRA(或CTA);④DWI像提示此次為前循環新發缺血性腦卒中;⑤基線NHISS評分范圍為4～16分;⑥患者或家屬簽署溶栓治療知情同意書。排除標準:①有靜脈溶栓禁忌證或發病<4.5h拒絕接受靜脈溶栓者;②既往腦卒中遺留有嚴重的神經功能缺損癥狀,mRS評分≥2分;③溶栓后因各種原因沒有復查顱腦CT或完善顱腦MRI檢查者;④DWI像提示此次新發缺血性腦卒中前后循環同時累及;⑤行動脈溶栓或接受血管內介入治療者;⑥因各種原因沒有按時完成隨訪者。

2.資料收集:由神經內科醫生收集患者的基線資料及臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、既往病史(腦卒中史、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、高脂血癥)、溶栓前血糖、基線NHISS評分、發病至溶栓開始時間(onset to treatment time, OTT)、到院至溶栓開始時間(door to needle time, DNT)、急性腦卒中Org10172治療試驗(trial of org10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型、相關影像學檢查、出血轉化、腦卒中復發及死亡等情況[9]。

3.評判標準:(1)EPVS嚴重程度分級方法:EPVS在MRI的T1WI、T2WI和FLAIR序列上與腦脊液信號相同(表現為T1WI低信號、T2WI高信號、FLAIR序列低信號),無對比劑增強效應和占位效應[10](圖1、圖2)。嚴重程度分級目前尚無統一標準,最常用的方法為視覺量化評分。由兩名臨床經驗豐富的神經內科醫生采用雙盲法讀取患者入院后的顱腦MRI影像,計數選取BG-EPVS單側數量最多的層面。分級標準:0級:無EPVS;1級:≤10個EPVS;2級:11～20個EPVS;3級:21～40個EPVS;4級:>40個EPVS或無法計數。選取CSO-EPVS單側數量最多的層面進行計數,參考BG-EPVS嚴重程度分級方法進行分級[10]。BG-EPVS或CSO-EPVS嚴重程度分組:0～2級為無或輕度組,3～4級為中重度組。(2)TOAST分型:前循環AIS靜脈溶栓患者病因分型依據TOAST分型標準,分為小動脈閉塞型(221例)、大動脈粥樣硬化型(122例)、心源性栓塞型(17例)、其他原因和不明原因型(48例)[9]。(3)出血轉化:依據歐洲協作性急性腦卒中研究Ⅱ標準(ECASSⅡ)對患者溶栓后24h復查的顱腦CT進行出血轉化情況評估[11]。(4)早期神經功能惡化:溶栓后24h內復評的NIHSS評分較基線NHISS評分增加≥4分或導致死亡[12]。(5)腦卒中復發:在90天隨訪期間患者原神經功能缺損癥狀好轉或消失后再次出現新的神經功能缺損,且不是由其他全身性或神經性疾病引發,并經顱腦CT或MRI證實[13]。(6)預后評定:根據mRS評分評估患者90天預后(0～2分為預后良好組,3～6分為預后不良組),所有患者均采用電話隨訪的方式。

結 果

1.靜脈溶栓患者90天預后不良的單因素分析:408例患者中預后不良者94例(23.0%)。預后良好組與預后不良組在年齡、心房顫動、糖尿病、溶栓前血糖水平方面比較，差異有統計學意義(P均<0.05)。預后不良組較預后良好組的基線NIHSS評分更高(P<0.05)。預后良好組與預后不良組在TOAST分型分布、BG-EPVS嚴重程度、出血轉化、早期神經功能惡化、90天腦卒中復發方面比較，差異有統計學意義(P均<0.05)。兩組在男性、吸煙史、高血壓病、高脂血癥、冠狀動脈硬化性心臟病、腦卒中病史、OTT、DNT、CSO-EPVS嚴重程度方面比較，差異無統計學意義(P均>0.05),詳見表1。

2.靜脈溶栓患者90天預后不良的多因素Logistic分析:年齡(OR=1.029,P=0.047)、基線NHISS評分(OR=1.261,P=0.000)、大動脈粥樣硬化型(以小動脈閉塞型作為參照:OR=2.572,P=0.004)、出血轉化(OR=4.570,P=0.004)、早期神經功能惡化(OR=4.642,P=0.002)、90天腦卒中復發(OR=2.906,P=0.012)、中重度BG-EPVS(以無或輕度BG-EPVS作為參照:OR=2.168,P=0.045)是前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后不良的獨立危險因素,詳見圖3。

討 論

神經影像技術的進步使得人們對腦小血管病的研究逐步深入,近年來研究發現EPVS與腦卒中密切相關。Liang等[14]研究指出，EPVS與輕、中度AIS患者較低的健康相關生活質量有關,早期發現和干預EPVS可改善腦卒中患者的健康生活質量。Arba等[1]研究顯示，BG-EPVS與AIS和短暫性腦缺血發作后1年的認知功能損害有關。本研究發現，CSO-EPVS與前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后不良無明顯的相關性,中重度BG-EPVS是前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后不良的獨立危險因素。

高血壓病與BG-EPVS密切相關,BG-EPVS可作為判斷顱內動脈粥樣硬化嚴重程度的替代指標[15，16]。基底節區穿支動脈因多呈直角發出而更易受到血壓波動的影響,長期血壓升高會引起動脈管壁重構,細胞間緊密連接被破壞后血-腦脊液屏障通透性增加,血管內物質漏出并在PVS內積聚。這在導致PVS擴大的同時,大量有害物質蓄積也會使神經細胞極性發生改變和轉運機制發生紊亂,血管壁通透性進一步增加,引起神經功能惡化,導致預后不良[17]。同時外源性rt-PA應用后會引起緩激肽大量釋放,促使炎性介質產生及小膠質細胞活化,加重腦損傷[18]。其次EPVS主要是累及終末血管,基底節區動脈終末支較半卵圓中心更為集中,側支循環更差,一旦血流動力學發生改變,基底節區較半卵圓中心更容易發生低灌注或者缺血性損傷。此外,基底節區錐體束分布較卵圓中心來說更為集中, BG-EPVS隨穿支動脈向上發展的同時多與錐體束交錯[19]。因此合并有中重度BG-EPVS的前循環AIS患者錐體束更容易受到EPVS的壓迫,更容易發生預后不良。

圖3 前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后不良的多因素回歸分析

本研究通過多因素Logistic回歸分析還發現，年齡、基線NIHSS評分、TOAST分型中大動脈粥樣硬化型相對于小動脈閉塞型、出血轉化、早期神經功能惡化、腦卒中復發是前循環AIS靜脈溶栓患者90天預后不良的獨立危險因素,這在既往研究中也得到證實[20，21]。

本研究也存在一定的不足,研究未將海馬區、中腦等部位EPVS納入討論去評估其對靜脈溶栓患者臨床預后的影響。同時部分癥狀性顱內出血患者及死亡患者因缺乏相關影像學資料而未納入本研究,這可能會對研究結果產生影響。今后可通過擴大樣本量,采用多中心的方法予以進一步驗證。